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雷公藤不同制剂特点及雷公藤治疗糖尿病肾病的应用研究
糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是常见病和多发病，尚无特效药物可以治疗。雷公藤能减少患者尿蛋白的排泄，具有糖皮质激素的作用，而又无糖皮质激素的毒副作用，对改善原发性肾小球疾病的蛋白尿症状有显著效果[1,2,3]。本文总结雷公藤不同剂型的作用特点及雷公藤在治疗DN的方面的应用、作用机制、不良反应等。
1 临床常用的雷公藤制剂
1.1 雷公藤多苷(TWG)
TWG是临床使用最多，也是疗效确切的雷公藤制剂。TWG是第1个上市的雷公藤产品，从卫矛科植物雷公藤根中提取[4],可降低尿蛋白排泄量、尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、血浆白蛋白[5,6,7]。雷公藤来源丰富，产地在我国分布广泛，价格较低。以TWG片为例，每日常用剂量是60 mg, 1个月仅需花费几十元。
1.2 雷公藤片
雷公藤片系湖北省雷公藤研究协作组的协作研究成果。雷公藤片是以中药材雷公藤为主要原料经过加工提纯以后得到的一种片剂，其保留了雷公藤中的大部分药用成分，且毒性较低，服用方便也安全。雷公藤片的功效及毒副作用弱于TWG,也是治疗DN的有效药物。
1.3 雷公藤颗粒剂
雷公藤颗粒冲剂主要成分为雷公藤，用法用量为每日两包(每包2 g, 含生药16 g),分2～3次，用蜂蜜1匙冲服。两个月为1个疗程。冲剂易引起胃肠反应如胃痛、呕吐、纳减、腹痛、胃部灼热感，还有月经紊乱、闭经、肝功能异常、皮疹、皮肤色素沉着等问题。为了减轻胃肠刺激，服药时用蜂蜜冲服可获得满意效果。出现消化道症状者，在减量或停药后，症状即能缓解。血清转氨酶不正常时，应立即停药。
1.4 昆明山海棠片及昆仙胶囊
昆明山海棠片由昆明医学院第一附属医院研制，主要成分是昆明山海棠，主治风湿顽痹，如类风湿关节炎、红斑狼疮、强直性脊柱炎等。昆仙胶囊由四川省中医药科学院研制，主要成分为昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子。昆仙胶囊气微，味苦，用法用量为每次0.3 g, 每日两次，或每日3次，饭后口服。一般12周为1个疗程。昆仙胶囊主治类风湿关节炎属风湿痹阻兼肾虚证，很少用于治疗DN。
1.5 纳米结构脂质载体
万春喜[6]从雷公藤药材中分离提取了雷公藤有效部位，制备了纳米结构脂质载体(TWHF-NLC),并对其药效学进行研究，结果表明，TWHF-NLC对肾病蛋白尿有明显的疗效，可以有效降低肾脏细胞间质的胶原含量，清除肾脏单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的沉积。
1.6 雷公藤浸膏片
雷公藤浸膏片现已少用，每片含雷公藤生药1.5 g。用法用量为每次2～4片，每日3次。
1.7 雷公藤为主药的复方煎剂(汤药)
以雷公藤为主药的复方煎剂现已少用。
2 雷公藤制剂治疗DN的临床应用
DN是糖尿病常见的并发症之一，可表现为糖尿病合并肾小球硬化或肾小动脉性肾硬化等。DN是慢性肾衰竭的常见病因。随着病程的进展，糖尿病患者并发肾小球硬化，病程往往不可逆，最终进展至终末期肾衰竭。因此，DN治疗的关键在于预防。合理使用雷公藤制剂可延缓早期DN的进展。研究表明，TWG可以减轻1型糖尿病患者因免疫失常导致胰岛β细胞破坏，延缓疾病进展[8]。雷公藤制剂治疗DN有3个特点。①适应证较广。随着对雷公藤研究的逐步深化，雷公藤的适应证逐步扩大，已用于治疗肾小球疾病、肾移植、类风湿关节炎、硬皮病等疾病。②使用剂量较为明确。不同疾病口服雷公藤药物剂量差别也较大，以TWG为例，TWG传统剂量为1 mg/(kg·d)安全有效；对于病情严重者，双倍剂量[2 mg/(kg·d)]的TWG治疗效果更好[7],且安全。③未发现严重不良反应。雷公藤应用的安全性研究较广，既往对TWG的不良反应的研究主要集中在骨髓抑制、肝损害及性腺损害等方面，近年来还聚焦在糖代谢、脂质代谢、骨代谢等层面。TWG治疗DN起效快[9,10],其起效时间为2～10 d, 平均7 d, 起效时间快，能较快地减轻症状，抑制病情进展。雷公藤治疗DN强调个体化的原则，根据DN的病情选择不同的剂量。总结TWG治疗DN的3种剂量如下：①传统剂量[1 mg/(kg·d)]。临床最常用此剂量的TWG治疗DN。②双倍剂量[2 mg/(kg·d)]。双倍剂量的TWG适用于病情严重DN患者，如24 h尿蛋白定量在3.5 g以上者[7]。③半量剂量[0.5 mg/(kg·d)]。临床多将半量剂量的TWG与糖皮质激素联合使用，适用于DN伴有24 h尿蛋白定量在1.5 g以下者。目前，临床常用TWG的剂量为60～120 mg/d, 疗程为12～24周。在一定的剂量范围内，TWG的疗效随用药剂量的增加而增强，但由于TWG的毒性问题，应注意其使用剂量和疗程。
关于TWG治疗DN的疗效及安全性问题，吴蔚桦等[9]研究发现，TWG可降低DN患者24 h尿蛋白、24 h尿白蛋白排泄率，但对DN血肌酐水平、内生肌酐清除率的影响与常规治疗没有差异，临床对血脂、血压的影响研究较少，未发现严重不良反应，因此认为TWG可能是一种毒性可控和治疗DN效果显著的中药提取物。在满足用药指征、排除禁忌证的前提下，雷公藤制剂是治疗DN蛋白尿的理想选择。此外，雷公藤治疗DN起效快，与激素联合使用，能较快减轻症状，抑制病情进展，一般不增加毒副反应。
3 雷公藤的作用机制
①保护和修复肾小球电荷屏障。研究表明，雷公藤通过保护和修复肾小球基底膜涎蛋白，使肾小球基底膜的电荷屏障的完整性得以维持，从而降低了尿蛋白的排泄，推测雷公藤降低蛋白尿的作用是通过保护和修复肾小球电荷屏障的机制而实现的[9,10]。②改善肾小球机械屏障。有研究指出，采用TWG治疗肾性蛋白尿患者可降低尿白蛋白排泄率，改善肾小球机械屏障的损伤[11]。③对细胞免疫的影响。TWG可以干扰树突状细胞的功能，使T细胞免疫表达的功能受抑制。研究表明，TWG可明显改善早期DN患者的血管内皮功能，纠正患者T淋巴细胞亚群失衡现象[12]。④诱导外周血单核细胞凋亡。研究表明，雷公藤内酯醇可以抑制活化单核细胞分泌前列腺素2(PGE2),进而影响辅助性T细胞17(Th17)细胞的分化[13]。⑤对足细胞有保护作用。足细胞是位于肾小球基底膜最外侧的细胞。高糖、局部缺血、炎症等因素可引起足细胞损伤、脱落，从而使肾小球滤过屏障发生改变，导致蛋白尿的产生。研究表明，雷公藤甲素可减少DN小鼠系膜基质，增加肾足细胞数量，延缓DN的进展[14]。
4 不良反应
TWG在治疗DN方面产生的毒副作用是可控的。中医临床治疗强调个体化，可调整雷公藤的剂型和剂量加以辨治。TWG片主要是雷公藤根部的粗提物，由于不是单体化合物，其在体内的吸收、分布情况尚不十分清楚，故在临床上仍要严密观察其毒副作用。TWG的不良反应主要是骨髓抑制、肝损害及性腺损害等[15]。肝功能异常一般表现为转氨酶轻度升高，在雷公藤减量或加服保肝药后可恢复。消化道的不良反应表现为胃肠道不适，因此建议患者餐后再服用雷公藤，甚至在进餐时服用，以尽量减少消化道不适，必要时加用胃肠道黏膜保护剂。雷公藤对性腺有一定程度的毒性作用，如TWG可使女性月经紊乱[10]。尽管在多数情况下，该药对性腺的影响属于可逆性，停药后4～12周或间断用药可使症状恢复，但为了减少雷公藤对性腺影响，临床对于育龄女性尽量不用雷公藤，或建议短期使用，疗程一般不超过3个月，或配以补肾中药同时使用，以尽可能减少对性腺的影响。有生育要求的男性患者，建议慎用。故一般选择使用雷公藤的对象为绝经期女性或无生育要求的男性患者。老年患者由于存在潜在的肝肾功能不全、造血功能偏低的可能，使用雷公藤之前应确保肝肾功能和血常规检查结果均正常，且使用后也应定期监测，一般在开始使用的前3个月，每月检查1次，若正常，以后2～3个月复查1次；若发现异常，应及时停用，必要时对症处理，以免造成严重的不良后果。雷公藤可导致血液系统不良事件，如白细胞、血红蛋白和血小板减少，减药或停药后可恢复，故使用雷公藤期间需注意血液系统指标的检测[16]。在临床工作中，有些患者误认为中药没有或很少有不良反应，长期服用雷公藤且不定期监测血常规、肝肾功能，出现的肝肾损伤往往很严重，从而留下雷公藤毒副作用严重的印象，这也是很多医生畏惧雷公藤毒副作用的原因。
5 展望
DN是比较难治的，除小部分患者接受激素治疗有效外，大部分患者病情迁延，最后发展为慢性肾功能不全，甚至终末期肾病，这部分病例应用雷公藤是非常合适的。雷公藤可以抑制免疫反应，可以单独运用，也可以联合激素或免疫抑制剂，治疗激素依赖患者、激素治疗反应不佳或无效患者等有优势。雷公藤是治疗DN的安全和有效的药物，值得在临床上广泛应用。关于雷公藤单一有效成分、新剂型的研究是提高其治疗DN疗效的关键，希望临床能不断开发疗效优、安全性高的雷公藤新剂型，优选出安全有效的活性成分，满足临床患者的需求。
来源：中国民间疗法 作者：安增梅 董兴刚
上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院
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