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林丽珠论肝癌的分阶段治疗策略
原发性肝癌是目前是全球关注的重大疾病之一, 在世界范围内致死率排在恶性肿瘤第2位[1], 中国每年新发肝癌患者数量排在常见恶性肿瘤第4位, 严重威胁人民群众的生命和健康。早期肝癌推荐手术切除, 但由于起病隐匿, 大部分患者确诊时即属于中晚期, 失去手术机会, 且发展快, 并发症多, 单一治疗作用有限。因此, 肝癌治疗提倡早期发现, 防治结合, 多学科综合治疗。
林丽珠教授从事肿瘤临床30余年, 擅长中西医结合治疗肿瘤, 尤其对肝癌的诊治积累了丰富的经验。她认为, 辨证与辨病相结合是治疗肝癌的重要策略, 可从不同的侧面把握肝癌的病位、病势, 准确辨病的同时, 找准中医治疗的切入点, 可使中西医诊治有机地结合起来, 提高临床疗效。在此基础上, 林教授提出肝癌的分阶段综合治疗策略, 为中西医结合治疗肝癌提供了理论探索。
重视病机、辨证论治
首先, 理解肝癌的病机特点有助于整体辨病与辨证。肝癌的发病与肝、脾、肾三脏关系最为密切。肝癌致病, 多从火化, 最易传脾, 久病累及肝肾之阴。总体来说, 肝癌病机有3个特点:肝阴亏, 由肝火燔灼, 劫血烁阴, 肝不藏血, 血耗阴虚所致;脾气虚, 因肝木乘土, 肝失疏泄, 肝气横逆, 侮脾犯胃;肾水竭, 因肝血不足, 下劫肾阴。
中医辨病尤其重视把握疾病病机, 判断病势, 与西医治疗的疾病分期概念有所不同。肝癌在早期、中期、晚期, 均有鲜明的疾病特点, 肝癌初期, 患者多有胸胁胀闷不适、心烦易怒等肝郁气滞症状, 辨证多见肝郁气滞、脾虚湿困或肝胆湿热, 邪实而正未虚, 宜以祛邪为主, 治疗重在行气解郁、调和肝脾;随着疾病发展, 肝气失疏, 气郁化热, 血行瘀滞, 临证多见肝热血瘀, 在这一阶段正邪交争, 治疗宜扶正与祛邪并举, 重在清肝泄热, 活血祛瘀;病至晚期, 肝肾阴虚, 邪盛而正虚, 治疗宜以扶正为主, 以养阴柔肝、滋水涵木为主要治则。下面将随肝癌疾病发展的不同阶段, 分别论述中医药治疗的重点。
肝癌的分阶段治疗策略
1. 早期肝癌:
术后抑瘤消积防复发对于早期肝癌, 手术治疗仍然是主要治疗方式之一。但是早期能够进行根治性手术的患者仅占20%, 且术后复发率高, 5年复发率达到60%～70%。对于大部分肝癌患者, 由于存在肝内转移、门脉侵犯、肝炎肝硬化背景、肝功能储备不足等限制因素, 无法进行根治性手术[2]。Ochiai T等[3]曾报道肝癌术后2年内复发率约为70%, 术后5年生存率为30%～50%。
肝癌术后复发是提高5年生存率的瓶颈。抗复发转移仍是肝癌术后面临的一大难题, 中医药在这一过程中发挥着不可或缺的作用[4], 这些从中医临床单药运用、经验复方、中西医结合抗复发转移机制研究中得到了充分的证实。临床研究表明, 对比单纯手术, 中药 (单方, 复方、辨证论治) 治疗能够提高肝癌术后5年生存率, 降低复发率, 改善肝功能, 提高患者生活质量[5]。陈晓乐等[6]采用健脾理气方综合治疗原发性肝癌, 研究发现配合健脾理气方长期使用, 能使肝癌患者生存获益。而在中药基础研究方面, 中药有效成分在抗肝癌复发转移方面具有一定的效果和优势。通过诱导肝癌细胞分化凋亡、抑制癌基因表达、抗肿瘤血管生成及自身免疫调节等多个环节发挥作用[7], 从而抑制肿瘤的发生、发展。
肝癌初起, 病机多以气郁脾虚湿阻为主, 进一步可致湿热毒瘀互结, 辨证分型以肝郁气滞、脾虚湿困、肝胆湿热多见。故治疗根据辨证应注重疏肝健脾、行气导滞、清肝利湿。因此, 根据肝癌术后患者的辨病、辨证特点, 总结早期肝癌术后的治疗策略:在围手术期, 因手术创伤, 肝功能保护以及术后恢复尤为重要, 此时中医药治疗应注重扶正补虚, 治法以健脾疏肝、清肝利湿为主;在术后稳定期, 治疗重点在抗转移、防复发, 应以抑瘤消积、祛瘀解毒为主法, 可提高肝癌术后远期生存率, 改善肝脏功能。常用方药包括四逆散、逍遥散、茵陈蒿汤、一贯煎、鳖甲煎丸等[8], 在肝癌辨证论治的基础上, 酌情辨病用药。常用药物有莪术、半枝莲、守宫、土鳖虫、蜈蚣、白花蛇舌草等。
2. 中期肝癌:
与微创治疗结合, 保肝与抑瘤兼顾肝癌早期诊断率很低, 很多患者确诊即是中晚期。对于中期肝癌 (巴塞罗那分期B期、C期) , 失去手术根治机会, 微创治疗[肝动脉化疗栓塞术 (TACE) 、微波、冷冻消融、射频消融等]是目前姑息性治疗的重要手段[9]。中医药在这一阶段, 配合微创治疗, 重在减轻微创治疗的不良反应, 突出保肝抑瘤, 提高生活质量, 带瘤生存。近年来中医疗效越来越受到医学界的认可, 如何运用中药配合其他治疗手段起到抗癌抑瘤的协同作用, 是目前研究的热点问题。
对于进展期肝癌, 强调多学科综合治疗, 中医的“扶正”治疗与西医的局部“祛邪”相结合, 对比单一治疗手段疗效更好。以TACE举例, 虽然TACE是目前公认的非手术切除中疗效最好的治疗方法, 可使肝癌患者的一年生存率提高至44.0%～66.9%, 但它仍属姑息性治疗手段, 远期疗效较差, 5年生存率几乎为零。且反复多次的介入治疗不单灭活肿瘤细胞, 同时也对正常肝组织造成损害, 对脾胃运化功能造成损伤, 而中医药通过辨证用药, 能够极大地缓解介入术后肝功能损伤, 提高介入治疗的成功率。
临床实践当中, 中期肝癌辨证属肝郁脾虚、肝热血瘀型患者较为常见, 伴恶心、纳呆、疲倦等中焦不和之证, 《金匮要略》云:“四季脾旺不受邪”、“见肝之病, 知肝传脾, 当先实脾”。脾胃为后天之本, 故治肝求效, 当先实脾。故治疗以疏肝健脾, 清肝泻热, 祛瘀消癥为法, 常予四逆散、四君子汤、莲花清肝饮、下瘀血方等进行加减, 药物可选用柴胡、枳壳、半枝莲、守宫、蜈蚣、桃仁、土鳖虫等。
广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心作为国家中医药管理局肝癌协作组组长单位, 长期致力于中医药治疗中晚期肝癌的疗效研究, 并积累、整理了成熟经验, 牵头修订了肝癌的中医临床路径。中心以健脾祛瘀方药合参桃软肝丸全身给药养肝抑瘤[10], 指导肝癌治疗, 使抗癌与改善肝功能协调统一, 取得了良好疗效。丘奕文等[11]采用多中心、回顾性队列研究方法, 对489例肝癌患者进行统计分析, 提示中西医结合治疗可提高中晚期患者的中位生存期及远期生存率。中医药治疗及微创治疗可明显延长患者生存期。
3. 晚期肝癌:
中医药扶正固本、健脾补肾、柔肝养阴晚期肝癌患者预后极差, 因肝功能差、黄疸腹水、多发转移、恶液质等情况, 已无力行手术、介入、放化疗、靶向药物治疗等, 生存期通常不超过3个月, 此时中医药治疗的主导作用尤为凸显, 主要治疗目标是保肝抑瘤, 提高生活质量[12]。
晚期肝癌, 辨证多为“肝肾阴虚”或“脾肾两虚”, 因肝郁不舒, 郁久化热, 加之湿热邪毒, 致肝热化火, 肝火燔灼, 劫血烁阴, 肝肾精血亏耗, 当以养阴柔肝、健脾补肾为主, 辅以利胆退黄、祛瘀消癥, 临床常以四逆散、知柏地黄汤、二至丸、一贯煎加减。在这一阶段, 需要全面发挥中医药治疗的辨证辨病优势。广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心目前正在开展片仔癀治疗中晚期原发性肝癌临床试验, 随机分为治疗组 (口服片仔癀胶囊) 和对照组 (口服安替可胶囊) , 以肝功能和瘤体评价作为主要观察指标, 中期总结发现片仔癀对肝癌患者的肝功能保护具有一定的优势, 尤其体现在辨证属肝热血瘀这一亚组人群, 这与片仔癀药物组成 (天然麝香、天然牛黄、三七、蛇胆等) 及功效 (清热解毒、凉血祛瘀) 具有明显辨证相关性。
目前, 中医药治疗已成为肝癌综合治疗不可或缺的一部分, 在肝癌的不同发展阶段, 充分发挥中医辨病与辨证优势, 分阶段灵活辨治, 对肝癌的综合治疗以及个体化治疗效果的提高尤为重要, 值得广大中西医结合治疗专家共同努力, 更好地为肝癌患者服务。
参考文献
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[2]Love J M, Schwartz M, Mazzaferro V.Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma.Semin Liver Dis, 2005, 25 (2) :181-200
[3] Ochiai T, Sonoyama T, Kikuchi S, et al.Results of repeated hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma.Hepatgastroenterology, 2007, 54 (75) :858-861
[4]徐振晔, 郑展.中医药分阶段防治恶性肿瘤术后复发转移优化方案探讨.中西医结合学报, 2007, 5 (1) :5-7
[5]刘栋, 杜娟, 岳小强.中医药防治肝癌复发转移的研究现状与展望.现代肿瘤医学, 2014, 22 (6) :1451-1452
[6]陈晓乐, 徐立涛, 王鹏, 等.健脾理气方综合治疗原发性肝癌患者的生存分析.中华中医药杂志, 2018, 33 (5) :2018-2020
[7]胡琦, 朱克俭.中药有效成分抗肝癌复发转移的实验研究进展.湖南中医药大学学报, 2015, 35 (2) :60-62
[8]韩海成, 林丽珠.六经辨证浅析肝细胞性肝癌.中华中医药杂志, 2017, 32 (8) :3650-3652
[9]黄亭, 李家庚, 蒋跃文.中医药防治原发性肝癌的研究进展.湖北中医杂志, 2016, 38 (4) :75-76
[10] 刘展华, 黄海福.参桃软肝丸对术后复发性肝癌的治疗作用.广州中医药大学学报, 2008, 31 (8) :701-704
[11]丘奕文, 林丽珠, 黄学武, 等.中医药对中晚期原发性肝癌生存期的影响:多中心回顾性队列研究.广州中医药大学学报, 2014, 31 (5) :701-704
[12]林丽珠.中医药在原发性肝癌综合治疗中对生存质量的维护作用.中华肿瘤杂志, 2003, 25 (2) :202-203
来源：中华中医药杂志 作者：肖志伟 陈汉锐 林丽珠
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