肺癌脑转移动脉内化疗中甘露醇的应用价值研究

实用放射学杂志 2000年第7期第16卷 论著

作者：陶晓峰　肖湘生　韩希年　施增儒

单位：第二军医大学附属长征医院影像科，上海　200003

关键词：脑；转移瘤；甘露醇；介入放射学

　　［摘要］　目的：进一步了解和认识甘露醇开放血脑屏障，对肺癌脑转移瘤动脉内化疗的应用价值。方法：15例病人，男11例，女4例。年龄37～71岁，平均52.5岁。所有病人，均为肺腺癌。随机分为二组，甘露醇组8例；非甘露醇组7例。采用Seldinger插管技术，经股动脉插管，将导管送到病变侧的颈内动脉或一侧椎动脉。部分病人到眼动脉水平以上，进行超选化疗。化疗药使用VM-26。剂量为150 mg/人/次。每次化疗间隔3～5周。甘露醇组，化疗前给予20%甘露醇200～250 ml。结果：(1)疗效。甘露醇组和非甘露醇组的比较，前者完全缓解1例，部分缓解2例，稳定3例，病变进展2例，有效率为75%(6/8)。后者完全缓解1例，部分缓解1例，稳定3例，病变进展2例。有效率为71.4%(5/7)。统计结果：两者疗效无统计学差异，相差不显著。(2)并发症，经颈内动脉灌注甘露醇时，多数病人同侧眼眶有烧灼感，2例化疗后白细胞曾低于1.5×10¹²/L。个别病人有短暂的恶心、呕吐现象。脱发常见。结论：(1)动脉插管介入化疗，对于治疗脑内转移性肿瘤具有较好的疗效。安全、可靠。(2)甘露醇对脂溶性化疗药物(VM-26)的脑内转移瘤疗效作用不大。

　　［中图分类号］R739.41；R818.051　　［文献标识码］　A

　　［文章编号］　1002-1671(2000)07-0387-04

An Applied Study of the Intraarterial Chemotherepy with Mannitol for Brain Matastasis Tumor of Lung Cancer

TAO Xiao-feng,XIAO Xiang-sheng,HAN Xi-nian,SHI Zheng-ru

　　（Imaging Department,Chang Zheng Hospital,the Secondary Military Medical University,Shanghai　200003）

　　［ABSTRACT］　Objective:To evaluate the applied value of mannitol opening blood brain barrier to the intraarterial chemotherapy of brain matastasis neoplasm of lung cancer.Methods:There were 15 cases,11 men and 4 women.Age ranged from 27 to 71 years,mean 52.5 years.All cases were proved as lung adenocarcinoma and divided into two groups at random,a mannitol group was 8 and a non-mannitol group was 7.Using Seldinger technique and femoral route,catheterization of internal carotid artery or veterbral artery was performed followed by VM-26 chemoterapy,the dose of VM-26 was 150 mg in one time.For mannitol group,250 ml 20% mannitol was injected quickly into artery before chemotherapy.Results:1.Therapy efficacy.In mannitiol group,complete response occured in 1 case,partial response in 2 cases,stable disease in 3 cases,progressive disease in 2 case,total effective rates was 75%.In non-mannitol group,complete response occured in 1 case,partial response in 1 case,stable disease in 3 cases,progressive disease in 2 cases,total effective rates was 71.4%.Curative effect of both of mannitol groups and non-mannitol group had no statistics difference.2.Complications,most of cases felt slight borning in eye′s area while were injected of mannitol.White blood cell droped down at 1.5×10¹²/L in two cases.Some cases had temporal nause and vomiting.Hair losing was much more offen found.Conclusion:1.The study proves that intraarterial chemotherapy is a considiable effective and safe method of treating brain matastasis tumor of lung cancer.2.There are no certain significance that mannitol affect the curative effect in treating brain tumor with lipophilic anti-tumor compounds.

　　［Key Words］brain ;matastasis tumor ;mannitol ;interventional radiology

　　目前，脑内恶性肿瘤的治疗手段和结果仍不理想。动脉介入化疗技术发展较快，已有不少文献报道其疗效明显优于常规化疗方法，甚至优于放疗。近年来我们采用动脉插管化疗技术，治疗肺癌脑转移15例，其中使用VM-26结合高渗甘露醇开放血脑屏障技术，治疗患者8例，未使用甘露醇的VM-26化疗患者7例。化疗期间，病人均未接收放疗或其它治疗。现将研究结果报告如下。

　　1　材料和方法

　　1.1　一般情况

　　15例病人，男性11例，女性4例。年龄37～71岁，平均52.5岁。

　　所有病人，均经活检或手术病理证实为肺腺癌。

　　使用甘露醇组8例。非甘露醇7例。

　　1.2　影像学资料

　　所有病人均在术前进行了脑内CT或磁共振(MRI)平扫和增强检查。用于了解肿瘤的发病部位、大小、周围水肿以及观察疗效。

　　1.3　治疗过程

　　1.3.1　术前准备：除术前给予常规的化验，过敏实验，备皮外，还需留置导尿。

　　1.3.2　插管技术：采用Seldinger技术，以一侧股动脉插管。将5F导引导管或脑血管造影管插至病变侧的颈内动脉或一侧椎动脉。部分病人通过导引导管将Magic漂浮导管送到眼动脉水平以上，进行超选化疗。

　　1.3.3　化疗方案：动脉化疗均使用施贵宝公司生产的VM-26。剂量为150 mg/人/次。动脉化疗后的第2 d和第4 d，在静脉给予VM-26 100 mg/人/次。每次化疗间隔3～5周。

　　1.3.4　辅助用药：甘露醇组，化疗前均快速经动脉或静脉给予20%甘露醇200～250 ml。给药速度，1～2 ml/s。

　　1.4　检查及治疗设备

　　我们使用德国西门子公司生产的数字减影血管造影(DSA)系统。MRI检查使用美国Diasonics公司的0.35T超导MRI成像系统。CT检查使用西门子公司Plus-S全身CT系统。

　　1.5　疗效的评价

　　评价标准是根据Macdonald等1990年提出的四级分类法：

　　1.5.1　完全缓解

　　CT或MRI上肿瘤强化影消失。不需要激素控制。神经功能损害无进展或改善。

　　1.5.2　部分缓解

　　肿瘤体积缩小大于或等于50%。激素用量减少或不增加。神经功能损害无进展或改善。

图1　肺癌脑转移治疗前。MRI的T₁WI增强检查显示，病灶位于右顶叶皮层和皮层下，直径约2cm大小　图2　同上一病例动脉化疗结合甘露醇治疗后。MRI的T₁WI增强检查显示，病灶强化不明显，体积缩小，直径约1.1 cm　图3　肺癌脑转移治疗前。MRI的T₁WI增强检查显示，病灶位于左侧小脑半球。直径约2.1 cm　图4　同上一病例动脉化疗未使用甘露醇治疗后。MRI的T₁WI增强检查显示，病灶强化不明显，体积缩小，直径约0.8 cm　图5　同上一病例，治疗前右上叶前段肺癌　图6　同上一病例，治疗后病灶明显缩小

　　1.5.3　稳定

　　肿瘤体积缩小于50%。激素用量不增加。神经功能损害无进展。

　　1.5.4　进展

　　肿瘤体积增加大于25%，或发现新的病灶。激素用量增加。神经功能损害加重。

　　2　结果

　　2.1　疗效

　　15例病人，共进行35次动脉化疗，平均每人2.33次。70次静脉化疗。评价的时间为治疗后2个月左右。结果：

　　2.1.1　甘露醇组和非甘露醇组的比较

　　①前者完全缓解1例，部分缓解2例，稳定3例，病变进展2例，有效率为75%(6/8)(图1，2)。

　　②后者完全缓解1例，部分缓解1例，稳定3例，病变进展2例。有效率为71.4%(5/7)(图3～6)。

　　2.1.2　统计检验

　　采用X²检验。结果：两者疗效无统计学差异，相差不显著。

　　2.2　并发症

　　本方法治疗过程中，在经颈内动脉灌注甘露醇时，多数病人同侧眼眶有烧灼感，当给药速度低于0.5 ml/s时，症状消失。2例化疗后白细胞曾低于1500×10⁹/L。多数病人消化道症状不明显，2例有短暂的恶心、呕吐现象。脱发较常见，严重者个别病人有脱眉。

　　3　讨论

　　3.1　动脉介入化疗的意义

　　化学疗法，过去一直认为对脑肿瘤治疗作用有限，原因有三点^［1，2］：(1)肿瘤对药物敏感性不够，即药物杀伤力不够强；(2)肿瘤中药物的有效浓度低；(3)药物对全身的毒副作用，使静脉化疗难以完成。近年来，脑恶性肿瘤动脉介入化疗方法发展较快。动脉介入化疗，由于直接将药物通过导管送到肿瘤的供血血管，从而大大提高了肿瘤内血管的药物浓度，首次剂量药可增加5～50倍。其次，动脉插管有利于局部给药，如开放血脑屏障，提高局部血流的药物等。再次，由于药物先经过靶区再回流到静脉系统，再到体循环，因此大大减少了药物对全身系统的毒副作用。提高了病人对化疗的耐受性^［3～5］。

　　3.2　甘露醇应用的价值

　　甘露醇做为一种有利开放血脑屏障的药物，已普遍用于脑肿瘤的动脉化疗中。但近年来，脑肿瘤的化疗药物多数采用脂溶性药物(包括VM-26，BCNU等)，其本身可较易透过血脑屏障，在这种情况下是否仍有必要使用甘露醇来开放血脑屏障?这个问题并未引起足够的重视。

　　本组资料，通过近年来动脉化疗的19例转移瘤病人，随机分为采用甘露醇组和非甘露醇组。检验甘露醇开放血脑屏障的意义，以期对这一问题有进一步的认识。

　　VM-26，又名鬼臼噻吩苷，为鬼臼毒素的半合成衍生物。中性亲脂性物质，是细胞周期特异性细胞毒药物，作用于细胞周期S2后期和G2期。通过阻止细胞进入有丝分裂而起作用。

　　我们的结果表明：两组并无统计学差异。不支持在使用脂溶性化疗药物时，使用甘露醇开放血脑屏障。

　　3.3　并发症

　　我们的经验表明，颅内高压病人完全可耐受手术，当使用适量的激素和脱水剂后一般均可控制。年龄大，插管的难度会大大增加，并使血管损伤的机会增加。

　　本组病人共35次治疗，术中和术后并未发生严重的并发症，说明本治疗方法的安全性。需要注意的是，术后病人的血象变化。

　　3.4　插管技术

　　对于插管技术和方法的选择，超选和非超选，目前经股动脉插管的超选化疗仍为主要技术手段^［6～8］。所谓超选即超过眼动脉水平以上，甚至将导管送到大脑前、中动脉的分支进行给药化疗。其优点是：(1)可最大量的将化疗药物输送到肿瘤区内，而减少非肿瘤区的损伤。(2)可避免化疗药对视网膜的损害。但超选化疗应解决以下不足：①由于血流的层流和其它与血流的有关因素，造成药物分布不均，使化疗效果不佳甚至引起严重的脑损害。有人使用舒张期脉冲式注射法可减少层流的发生，结果较为满意。②超选方法较一般方法复杂，掌握需要时间。③费用较大，等等。因此，不少作者仍采用选择性动脉化疗，并有良好效果而并发症也没有明显的增加。本研究，分别采用了上述两种方法，未见明显的疗效差异。非超选化疗也未见明显的并发症增多表现。我们认为目前非超选化疗较符合我国国情。

　　3.5　甘露醇的应用方法和剂量

　　虽然未见反对使用快速静脉内推注的方法，但多数作者认为使用在患侧动脉内直接推注甘露醇的方法，将更利于局部血脑屏障的开放和减少药物在非肿瘤区的渗透。

　　给药方法是将导管插送到肿瘤一侧的颈内动脉和或椎动脉内，一般不超过两根动脉。用动脉泵将高渗甘露醇溶液推注到所在动脉内。灌注速度一般为2～5 ml/s，有作者报道最高可达12 ml/s^［9］。灌注时间为30 s～2 min，灌注量为150～250 ml。灌注结束后立刻将化疗药物在30～60 min内输注完毕。

　　我们使用甘露醇给药方法，是化疗前颈内动脉给药。给药速度为0.5～1.0 ml/s，用量200～250 ml。用药期间，病人常感眼痛，应适当减慢给药速度。我们认为给药速度不能过快，如果要提高速度需对病人进行全麻，国外有报道。

　　有学者发现一侧颈内动脉灌注后，双侧大脑半球的血脑屏障，具有相同的开放程度，与注射的血管位置无关。因此关于是否有必要一定要在患侧动脉内灌注，这点仍不明确。Hayakaw等人的研究发现血脑屏障开放具有一定阈值，当局部血流内甘露醇达到370 mmol/kg以上或全身达到400 mmol/kg以上，血脑屏障才开放^［10］。如果这一理论成立，可能促使灌注途径的改变。这点尚有待进一步验证。

　　基金项目：本课题为国家自然科学基金资助项目(编号36970231)

　　作者简介：陶晓峰(1963- )，男，北京市人，硕士学位，主治医师，讲师，研究方向神经影像学及介入治疗。

　　参考文献

　　［1］　　Conrad CA,Milosavljevic VP,Alfred-Yung WK.Advences in chemotherapy for brain tumors.Neurologic Clinics,1995，13(4):795-812.

　　［2］　　Gumerlock MK,Belshe BD,Madsen R,et al.Osmotic blood brain barrier disrupted and chemotherapy in the treatment of high grade malignant glioma:patient series and literature review.J Neuro Oncol,1992，12(1):33-46.

　　［3］　　Hiesiger EM,Voorhies RM,Basler GA,et al.Opening the blood brain and blood tumor barrier in experimental rat brain tumors:the effect of intracarotid hyperosmolar mannitol on capillary permeability and blood flow.Ann Neurol,1986，19(1):50-9.

　　［4］　　Watne K,Hannisdal E,Nome O,et al.Prognostic factors in malignant gliomas with special reference to intra-arterial chemotherapy.Acta Oncol,1993，32(3):307-10.

　　［5］　　Schag CC,Heinrich RL,Ganz PA.Karnofsky performance status revisited:Reliability,validity and guidelines.J of Clin Oncol,1984，2(3):187-93.

　　［6］　　Nakagawa H,Fujita T,Kubo S,et al.Selective intraarterial chemotherapy with a combination of etoposide and cisplatin for malignant gliomas;Preliminary report.Surg Neurol,1994，41(1):19-27.

　　［7］　　Aoki S,Terada H,Kosuda S,et al.Supraophthalmic chemotherapy with long taperad catheter:Distribution evaluated with intaarterial and intravenous Tc-99m HMPAO.Radiology,1993，188(2):347-350.

　　［8］　　Bradac GB,Soffietti,Riva A,et al.Seletive intraarterial chemotherapy with BCNU in recurrent malignant gliomas.Neuroradiology,1992，34(1):73-6.

　　［9］　　Neuwelt EA,Goldman DL,Dahlborg SA,et al.Primary CNS lymphoma treated with osmotic BBBD:Prolonged survival and preservation of cognitive function.J Clin Oncol,1991，9(9):1580-1590.

　　［10］　　Hayakawa K,Morris TM,Katzberg RW.Opening of the blood brain barrier by intravenous contrast media in euvolemic and dehydrated rabbits.Acta Radiol,1989，30(4):439-444.

收稿日期：1998-07-31