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李浩，男，主任医师，博士生导师，国务院特殊津贴专家。现任中国中医科学院老年病学科学术带头人、首席研究员，世界中医药学会联合会老年医学专业委员会会长，北京市中西医结合学会老年医学专业委员会主任委员等。先后主持“十一五”国家科技支撑计划项目、科技部重大新药创制科技重大专项、国家自然科学基金及省部级研究项目10余项，获多项省部级科技成果。发表学术论文两百余篇，申报国家发明专利3项。主编医学《实用老年疾病诊断与治疗》《实用内科病证结合诊断治疗学》《实用老年疾病诊断与治疗》等专著8部，主编医学科普著作《中医保健全书》《老年疾病防治与调养》等10余部。
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）一种以记忆力减退，认知功能障碍为特征的一种中枢神经系统变性疾病，属于中医“呆病”的范畴。目前西医针对阿尔茨海默病尚无特效药物，中医理论多崇尚补肾生髓或化痰开窍等单一治法，临床效果并不理想。笔者结合多年临证体会和现代研究成果，提出痴呆的综合病机学说：虚——髓海不足，脑失所养，与线粒体功能障碍，神经元及受体丢失有关；瘀——瘀阻脑络，灵机不利，与Tau蛋白、血管因素、海马硬化有关；浊——痰浊内蕴，蒙蔽神机，与老年斑、β-淀粉样蛋白有关；毒——久蕴成毒，损伤神识，与细胞毒性、氧化应激、兴奋性毒性、突触损害、病原体感染、炎症损伤有关。目前研究主要聚焦于某些脑区的特定通路及细胞过程，忽略了整个大脑功能的统一。在整体观和系统观视野下，阿尔茨海默病病机得以进行不同层次的整合。
虚：髓海不足，脑失所养
精是供养脑的物质基础，髓是组成脑的重要部分，五脏六腑之精通过化生脑髓，起到充养元神的作用。早在《灵枢·海论》中已记载“髓海不足则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”表明精气亏虚会影响脑的生理功能。《医林改错》认为“灵机记性在脑，高年无记性者，脑髓渐空”提示呆病的重要病机是由于虚导致的髓海不足，脑失所养。
在现代生物学中，物质与能量是构建生命体的基本要素。脑功能的正常运转离不开神经细胞本身以及能量供给。前者构成了脑实质，后者的最基础环节则是发生于线粒体内膜上的三羧酸循环，产生ATP。“虚”的本质是物质的丢失和能量的减少。线粒体功能障碍是衰老的主要特征之一，在需要高能量的脑组织中，神经元几乎完全依赖线粒体供能，维持突触可塑性和神经递质合成等生理活动。阿尔茨海默病患者脑组织常见葡萄糖代谢降低、线粒体酶减少和活性氧产生增加，与阿尔茨海默病病情进展密切关联。乙酰胆碱与γ-氨基丁酸是维持学习记忆过程中神经元的兴奋-抑制的神经递质，负责意识清醒和学习记忆活动。在阿尔茨海默病患者和动物模型中都观察到此类神经元的大量丢失。此外，从神经解剖而言，许多脑研究机构在尸检报告中指出阿尔茨海默病患者有海马体的显著萎缩。
瘀：瘀阻脑络，灵机不利
气血是重要的营养物质，络脉是运行气血的通道，全身气血行于头部络脉起到充养元神的作用。《灵枢·平人绝谷》中记载了“血脉和利，精神乃居”的生理机制，强调络脉通畅是元神发挥调控功能的前提。《血证论》认为“心有瘀血，亦令健忘”表明呆病的重要病机是瘀导致的瘀阻脑络，灵机不利。
生命体内无时无刻不在进行着物质交换。从分子层面看，突触间隙的神经递质处于不断的被摄取与释放的过程；从细胞层面看，中心法则伴随着核酸、氨基酸的流动和运输；从组织层面看，脑血管、淋巴管始终运送体液。一旦交换效率降低则会产生有害物质的堆积，导致细胞的坏死，最终发展为组织的硬化。“瘀”的本质是物质交换效率的降低及其载物的病态积累。微管蛋白Tau位于神经细胞生长锥和有丝分裂纺锤体，具有维持微管组装和稳定性，维护轴突运输以及提供信号转导的作用。Tau蛋白在过度磷酸化后，与微管结合力降低，导致自身聚合出现双螺旋丝，继而形成神经原纤维缠结，构成了阿尔茨海默病的典型病理特征。阿尔茨海默病患者的血脑屏障功能受损，血管内皮生长因子和载脂蛋白E异常导致脑血管流动性降低，有害物质积累的增多。随着病程的进展，最终会发展为海马实质的硬化。
浊：痰浊内蕴，蒙蔽神机
津的质地清稀，可以渗入血脉滋养元神，液的质地稠厚，能补充脑髓濡养元神，津液是元神发挥调控作用的物质基础。气化不行，津液停滞则留为痰浊，蒙蔽神机，正如《石室秘录》所言“痰气最盛，呆气最深。”“痰浊内蕴，蒙蔽神机”是呆病的重要病机。
从外形特征看，老年斑呈淀粉样状，质地粘稠；从形成来源看，老年斑是由于具有生理作用的蛋白过度沉积而成。因此根据“取类比象”的中医学思维方法，老年斑符合痰浊的特点和产生途径。阿尔茨海默病患者大脑中的老年斑和其他淀粉样变主要由不溶性β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）多聚体构成。淀粉样前体蛋白经β-位点APP切割酶和γ-分泌酶切割后产生不同长度的β-肽，如Aβ-40和Aβ-42。可溶性Aβ在生理状态下通过烟碱受体刺激兴奋性神经递质释放谷氨酸和天冬氨酸，改善海马长时程增强以提高学习记忆能力。反之，在淀粉级联假说认为Aβ是阿尔茨海默病发展的中心事件，病理积累下Aβ损害突触可塑性，阻碍长时程增强的形成，造成认知功能损害。
毒：久蕴成毒，损伤神识
毒系脏腑功能和气血运行失常导致生理或病理产物不能及时排出，久蓄而成的一种物质。元神为清虚之体，不能受邪气侵犯，否则会引起调控功能的失常，正如《素问·灵兰秘典论》论述“主不明则十二官危”，久蕴成毒，损伤神识是呆病的重要病机。人体内环境的失衡也会产生有毒有害产物，妨碍神经元活动，损伤结构甚至造成不可逆伤害。Aβ、Tau蛋白不仅具有细胞毒性，引起神经元细胞的功能障碍和死亡，还具有兴奋性毒性损害突触结构。自由基、活性氧的强氧化性通常导致阿尔茨海默病患者脑细胞内部分RNA的结构断裂。Aβ以及胶质细胞分泌的活性氧中间体、一氧化氮诱导了脑组织的慢性炎症。此外，有报道称单纯疱疹病毒1型、朊蛋白病毒与阿尔茨海默病都有较强的联系。
总之，老年痴呆病位在脑，病性属本虚标实。肾精亏虚为其本，痰浊、血瘀、毒邪互结为其标。肾虚与瘀、浊、毒互相影响为其发病的主要病理机制。治疗上,当以补益虚损、填精补髓为原则,并依据痰浊、血瘀及蕴毒的不同轻重，将祛浊、活血、解毒等治法不同程度地贯穿于治疗的始终。笔者基于以上假说，提出老年痴呆的代表性专方“还脑益聪汤”。还脑益聪汤以何首乌为君，补肝肾、填精髓；人参补脏腑虚损；石菖蒲化浊开窍；黄连清热燥湿，泻火解毒；川芎引药上行，活血醒神。现代研究表明人参、何首乌等成分可改善记忆，提高神经兴奋性，缓解炎症状态，下调凋亡信号。
笔者带领学术团队通过建立不同动物模型，深入探讨了老年痴呆发病机制，同时观察了基于老年痴呆“虚瘀浊毒”病机基础的还脑益聪汤复方或组分的干预环节与靶点，为开发有效的防治中药复方提供了理论与试验依据。通过临床随机、双盲研究设计，观察了中药复方对老年认知功能障碍的影响，探讨其作用机制。相关研究先后获得国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目资助，获得省部级科技奖3项，申请专利2项。临床上，笔者主持失眠症及老年记忆减退专题两个专题门诊，服务国内老年患者，取得良好社会效益。（李浩）
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