老年性痴呆的治疗

山东医药 2000年第20期第40卷 专题笔谈

作者：崔才三

单位：山东医科大学附属医院　250012

　　老年性痴呆（AD）是一种常见的中枢神经变性疾病，由于原因未明和发病机制不清，目前尚无特异性治疗方法。临床上采用对症治疗、生物学治疗和对因治疗。生物学治疗包括神经介质替代疗法、神经营养因子、促神经细胞代谢药、神经细胞保护剂及神经移植。目前，对症治疗和生物学治疗是AD治疗的主要方法。

　　1　现行治疗方法评价

　　1.1　对症治疗　各种精神症状如嗜睡、抑制、焦虑、攻击行为甚至成为植物人在AD中常见，治疗中选择各种抗精神病药物是合理的。但是绝大部分抗精神病药物都有副作用，甚至使病情恶化。控制精神症状首先试用非药物疗法，如增加活动、消除疑虑。必须采用药物治疗时从小剂量开始逐渐增加，同时密切注意病情变化，及时停药。

　　1.2　乙酰胆碱替代疗法　包括乙酰胆碱前体、胆碱酯酶抑制剂、胆碱受体激活剂。应用乙酰胆碱前体的目的是增加体内乙酰胆碱的合成，但43个临床试验中仅10个报告有效，故其治疗效果被否定。

　　胆碱酯酶抑制剂是最常用的治疗药物，也是最有希望的治疗方法。第一代胆碱酯酶抑制剂主要有毒扁豆碱，四氢氨基吖啶和Venacrine。毒扁豆碱改善记忆的作用已被证实，其缺点是作用时间短（1～2h），治疗剂量个体差异性大；四氢氨基吖啶是一种中枢神经系统内有活性的氨基吖啶，呈现可逆性的胆碱酯酶抑制作用，也是第一个被美国FDA批准用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂，3个多中心临床试验证明其有改善AD患者认知功能的疗效，主要副作用是肝脏损害和消化道反应。治疗期间大约有50％的患者出现血清转氨酶升高，10％～20％的患者不能忍受消化道症状，Venacrine是四氢氨基吖啶的羟化代谢物，治疗作用和副作用与四氢氨基吖啶相似。鉴于第一代胆碱酯酶抑制剂疗效差，副作用大，第二代胆碱酯酶抑制剂如安理申、艾斯能、哈伯因已应用于临床。临床实践证明，第二代胆碱酯酶抑制剂能改善AD患者的记忆功能，提高其生活质量，且副作用轻。有研究指出，AD患者的大脑中突触前乙酰胆碱受体（M₂）减少，而突触后的乙酰胆碱受体（M₁）相对完整。基于这个理论，给AD患者应用胆碱能受体激活剂是合理的。胆碱能受体激活剂有Bethanechol，Oxotremorine，RS-86，Pilocarpine，和Arecoline。脑室内给以Bethanechol显示了明显的治疗作用，但脑室插管可能引起严重的并发症如脑出血、癫痫，甚至死亡；口服Pilocarpine和Oxotremorine没有显示治疗作用；Arecoline仅出现了短期疗效，且需要静脉给药；RS-86显示无选择地同时激活中枢和周围神经受体作用。目前应用的胆碱受体激活剂无选择地同时激活M₁和M₂受体，长时间激活M₂，实际上可能抑制了乙酰胆碱的释放。因此，现有的胆碱受体激活剂疗效远不及胆碱酯酶抑制剂。

　　1.3　神经营养因子　神经营养因子是一些促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。近年来，临床上开始应用这些神经营养因子作为神经细胞保护剂治疗神经系统疾病如肌萎缩侧索硬化、周围神经病和AD。其治疗机制是刺激神经细胞合成必须的神经介质和重建这些神经细胞的突触系统。动物模型和体外细胞培养均证实了神经营养因子能提高神经细胞的存活率。临床应用神经营养因子的目的是抑制神经细胞变性，恢复变性细胞的功能。在治疗AD研究中，应用最多的是神经生长因子（NGF），其它还有脑源性神经营养因子（BDNF）等。大量资料证实，NGF能预防胆碱能纤维变性。最近分子生物学研究发现，NGF和NGF受体的基因功能异常，与胆碱能神经系统和认知功能有一致的变化。NGF的治疗作用主要是阻止AD的发展而不能短期内出现疗效，这给临床观察带来了一定的困难。

　　1.4　促神经细胞代谢药　AD患者大脑利用葡萄糖能力降低而且代谢异常。根据这一理论，研究者试图应用某些药物纠正AD患者葡萄糖代谢的异常。这类药物常用的有海得琴和促智药（Nootropics）。海得琴是一种α肾上腺素受体阻断剂，主要用于治疗周围血管病、冠心病、脑血管病等，能降低血小板的活性和血细胞对血管壁的附着，从而改善微循环。近来已被用于治疗各种痴呆和衰老引起的认知障碍，但大量的临床资料未显示确切的疗效。脑通是海得琴的换代产品，保智药是一类GABA衍生物，包括脑复康、Oxiracetam、Pramiracetam等，能增强神经传递，促进能量代谢。临床双盲多中心试验未取得一致的治疗意见。根据文献报道银杏叶有改善记忆的功能，药理作用与清除自由基有关。

　　1.5　神经细胞保护剂　变性机制的研究揭示了神经细胞变性是神经细胞凋亡（Apoptosis）。这一过程的发生首先是多种因素（细胞内、外）引起细胞内胞浆钙离子浓度升高，升高的钙离子激活核酸内切酶，从而起始细胞凋亡。根据这一观点给AD患者应用钙离子通道拮抗剂是合理的。有人比较了尼莫地平和海得琴的治疗作用，发现尼莫地平优于海得琴，但尼莫地平的确切疗效仍在研究中。

　　2　AD治疗的展望

　　2.1　对症治疗　抗精神病药物改进AD患者的认知功能仅能呈现短期疗效，决定患者预后的是护理（精神护理和基本护理）。提高护理质量是对症治疗的关键。

　　2.2　乙酰胆碱替代疗法　今后的战略是寻找新的药物，这种药物应符合三个条件：①选择性兴奋突触后M₁受体，而抑制突触前M₂受体。②容易透过血脑屏障。③最大限度地减少对周围神经的作用。

　　2.3　神经营养因子　由于NFG的治疗作用受到限制，这种治疗方法寄希望于：①发现广谱的神经营养因子或几种神经营养因子联合应用。②神经营养因子是蛋白质，不能通过血脑屏障，如何使神经营养因子进入脑内是今后必须解决的课题。解决的途径：a.应用计算机改进目前的机械装置；b.移植缓慢释放神经营养因子的载体；c.基因治疗：移植能产生多种神经营养因子的细胞如用基因工程产生的、能分泌多种神经营养因子的成纤维细胞，或把神经营养因子的基因经过一定的载体转入脑内的靶细胞。③增加内源性神经营养因子的作用，这包括增加合成、释放与受体结合。这种方法可避免给予外源性神经营养因子的各种困难。

　　2.4　病因治疗　在AD的众多病因中，得到广泛承认的是遗传学说和神经元中毒学说。根据这两个学说，淀粉样变性蛋白（β-AP）在AD发病中起到了中心和共同通道的作用。对β-AP连锁反应的多个环节进行干扰、打断其恶性循环，减少β-APP的产生、抑制β-APP的β代谢途径、防止β-AP的沉积是治疗AD的一个重要措施。

　　2.5　神经移植　理论上活的神经组织能阻止神经细胞变性和提高病变组织的功能。三种神经组织可作为实验预选材料：胎儿脑组织、周围神经和体外培养的神经细胞。由于AD缺乏成熟的动物模型，神经移植疗法，目前仍处在理论研究和动物实验阶段。