抑平舒的降压效果和对睡眠呼吸障碍的影响

高血压杂志 1999年第4期第7卷 临床医学研究

作者：李莉,谢晋湘,李喜梅,张彬,丁昌玲,刘力生

单位：李莉,谢晋湘,刘力生：中国医学科学院中国协和医科大学心血管病研究所,阜外心血管病医院 100037；李喜梅,张彬,丁昌玲：北京航空航天大学校医院

　　关键词： 抑平舒；高血压；睡眠呼吸暂停综合征

　　摘要 目的：本文探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抑平舒(Cilazapril)的降压效果和对睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的影响。

　　方法：门诊可疑合并有睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的27例高血压(HT)患者，在停服各种血管活性药2周后，口服抑平舒2.5～5 mg，并于治疗前后分别同时接受24小时动态血压(ABP)监测和多导睡眠仪(PSG)检查。

　　结果：服药4周后,27例高血压患者诊室血压和24小时动态血压明显下降,而心率无显著变化。其中,16例高血压合并睡眠呼吸暂停综合征的患者，治疗后呼吸紊乱指数(AHI)由30.5±20.4降到23.5±19.9(P＜0.05),睡眠结构无明显变化,未见明显的副作用。

　　结论：对高血压合并睡眠呼吸暂停综合征的患者，血管紧张素转换酶抑制剂抑平舒(Cilazapril)，能有效地降低24小时血压，尤其对夜间高血压有较好的效果，同时减少呼吸紊乱指数，是较为理想的降压药。

　　要点：本文观察血管紧张素转换酶抑平舒(cilazapril)对有睡眠呼吸障碍的高血压患者的效用，证实其平稳降压特别对夜间的降压和改善呼吸紊乱指数的作用。本文提出有睡眠呼吸障碍的老年高血压患者的发病和难治的问题，值得注意。

　　中图分类号：R544.1;Q47;R972　文献标识码：A

　　文章编号：1006-2866(1999)04-0343-02

Antihypertensive Efficacy and Effect on Sleep Apnea Syndrome by Cilazapril

LI Li,XIE Jinxiang,LI Ximei^*,ZHANG bin^*,DING Changling^*,LIU Lisheng(Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital ,PUMC & CAMS Beijing 100037;*:Hospital of Aviation University)

　　ABSTRACT Purpose: To investigate the antihypertensive efficacy and the effect on sleep apnea syndrome(SAS) by ACE inhibitor cilazapril.

　　Method: Twenty seven hypertension patients with predisposing factors in SAS were followed by a 4-weeks cilazapril 2.5～5 mg once daily.24 h ambulatory blood pressure(ABP) monitoring and polysomnography(PSG) were carried out before and after treatment.

　　Result: Blood pressure and Apnea/Hypopnes Index(AHI) were reduced significantly (38.5±20.4 to 23.5±19.9,P＜0.05) in 16 patients complicated with SAS and heart rate has no change.

　　Conclusion: In the patients with HT and SAS,the ACE inhibitor cilazapril can decrease blood pressure and decrease AHI with well tolerated.

　　Key Words: cilazapril; hypertension; sleep Apnea Syndrome

　　高血压(HT)和睡眠呼吸暂停综合症(Sleep apnea Syndromes,SAS)是严重影响中老年男性和绝经期后妇女健康的常见病。大量的临床研究表明，在这一组人群中，脑卒中(中风)和心血管疾病(如：心肌梗塞、心率失常)的发生率显著高于其他人群，部分猝死事件也与此关系密切。国外研究表明,在正常人群中,睡眠呼吸暂停综合症发病率为3%～4%；在高血压人群中达30%～50%；同时有更多的资料说明,在患有睡眠呼吸暂停综合症的人群中高血压发病率高达50%～80%^［1］,尤其夜间血压波动和升高明显。对这组患者选择降压药物时，不但要考虑24小时平均降压效果，尤其要重视对夜间血压的作用，同时更要注意对睡眠呼吸状态的影响^［1,2］。本研究探讨血管紧张素转换酶抑制剂抑平舒(cilazapril)对这组患者的降压作用和对睡眠呼吸状态的影响。

　　MATERIALS AND METHODS

　　1 入选标准:门诊可疑合并睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的高血压(HT)患者，在停服各种降血压药和血管活性药两周后，分别测量三次坐位、立位血压和心率，从中筛选出27例轻、中度高血压患者，进入临床治疗试验。

　　高血压诊断标准： 收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥95 mmHg；睡眠呼吸暂停综合症诊断标准：(1)呼吸暂停：患者在睡眠时口鼻气流中断≥10秒钟，如胸腹壁呼吸运动同时停止者为中枢性，同时存在者为阻塞性，两者共存者为混合性；(2)低通气：口鼻气流量降低≥50%，同时伴有≥4%的血液氧饱和度下降；(3)呼吸紊乱指数(Apnea/Hypopnea Index,AHI)=(呼吸暂停次数+低通气次数)/小时。睡眠呼吸暂停综合症：在7小时的睡眠过程中，口鼻气流中断≥30次，每次时间≥10秒钟，或呼吸紊乱指数≥5次^［3］。睡眠分期依据脑电图(A2-C3、A1-C4)记录分析确定。

　　2 排除标准: (1)继发性高血压;(2)严重的呼吸系统疾病;(3)严重的精神神经系统疾病;(4)治疗前两周内服用过抗高血压药、镇静安眠药者。

　　3 测量方法: 入选的患者在抑平舒(cilazapril)治疗前后分别同时接受24小时动态血压(Ambulatory blood Pressure,ABP)监测和夜间7小时睡眠呼吸监测仪(Polysomnography,PSG)检查，并进行部分常规生化指标检测。24小时动态血压监测时间分成8AM～8PM、8PM～4AM和4AM～8AM三个时间段，每个时间段的测量间隔时间分别为15分钟、30分钟和15分钟。入选患者在停服各种血管活性药和镇静安眠药2周后，服用抑平舒2.5 mg，每日一次，疗程4周，如果两周后血压下降达显效水平，则以原剂量维持至结束;否则，增加剂量到5 mg/d，并于1、2、3、4周末上午8时30分随访，由固定医生使用立式水银柱血压计，测量患者服药后右上肢坐位和立位血压、心率各三次，并记录伴随的症状和反应。

　　4 测量仪器:(1)校正的标准水银柱血压计;(2)Space lab 90207型动态血压计监测仪;(3)Paradise 9600型多导睡眠呼吸监测仪，其监测参数包括：血氧饱和度、指套血压、口鼻气流(温敏电耦测量)、胸壁和腹壁运动、眼球运动图、颏肌电图、脑电图、心电图。

　　5 试验药物:本研究采用上海罗氏药品化学有限公司生产的血管紧张素转换酶抑制剂抑平舒(cilazapril)，每片剂量为2.5 mg，常用量为2.5～5 mg，每日一次。

　　6 疗效的判定: 按照卫生部“药物临床研究指导原则”规定：根据立式水银柱血压计测量结果判定疗效。(1)显效：DBP下降≥10 mmHg，并降至正常；或下降≥20 mmHg;(2)有效：舒张压下降未达10 mmHg，但降到正常或下降10～19 mmHg;(3)无效：未达上述标准者。显效及有效合并为有效率。

　　7 统计方法:本文所有的数据整理成数据库资料，应用SPSS 6.0软件包，采用自身配对t检验的方法，于PC486上进行统计处理，P＜0.05具有统计学意义。文中数值以均值±标准差表示。

　　RESULTS

　　1 入选患者基本特征:入选的27例高血压（HT）患者平均坐位收缩压为158±16 mmHg,舒张压为99±9 mmHg，心率为74±6次/分，其中16例合并有睡眠呼吸暂停综合症(SAS)，入选时一般情况为男性20例，女性7例，平均年龄56，平均体重72 kg，吸烟11例，饮酒6例，曾患脑梗塞1例，糖尿病1例。

　　2 降压有效率:患者于服药后第一周用水银柱血压计测量，血压就呈现明显下降，第四周收缩压由158±16 mmHg降到138±16 mmHg，舒张压由99±9 mmHg降到86±12 mmHg，并且具有统计学意义(P＜0.001)，此后降压作用平稳温和，未出现体位性低血压和心动过缓等副作用，具体结果见表1。降压总有效率为89%(26例)，无效3例。

表1　抑平舒(cilazapril)治疗前后血压和心率变化情况(x±s)

*:P＜0.05

　　3动态血压和心率变化情况:抑平舒(cilazapril)治疗前后24小时各时间段(8AM～10PM、11PM～7AM)动态血压(ABP)平均值表现出明显的下降，表2与图1分别展示了各时间段收缩压和舒张压与心率的具体变化情况。24小时平均收缩压与舒张压、白天平均收缩压与舒张压和夜间平均收缩压与舒张压明显下降，显示出统计学意义(P＜0.05)。同时抑平舒(cilazapril)治疗前后，血压的下降也保持了近似生理的昼夜节律性。治疗前后心率的变化不明显。

表2 抑平舒(cilazapril)治疗前后24小时动态血压平均值变化情况(x±s)

*:P＜0.05

图1　抑平舒(cilazapril)治疗前后24小时血压和心率的变化

　　4对睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的影响:在本研究中，16例高血压合并睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的患者，经过抑平舒(cilazapril)治疗后，睡眠呼吸紊乱指数(AHI)由30.5±20.4下降到23.5±20.0,并有统计学意义(P＜0.05)，表3。而14例单纯高血压患者，经过抑平舒(cilazapril)治疗后，平均最低血氧饱和度增加，也显示出统计学意义(P＜0.05)。同时，抑平舒(cilazapril)对病人的睡眠结构未表现出明显的影响。

表3.抑平舒(cilazapril)治疗前后多导睡眠图结果比较(x±s)

*:P＜0.05

　　5 实验室结果:在实验室检查方面显示，经过抑平舒（cilazapril）治疗前后患者血浆高密度脂蛋白(HDL)明显升高，具有统计学意义(P=0.017)，余各项生化指标无明显变化。见表4。

表4 抑平舒(cilazapril)治疗前后实验室检查情况(x±s)

*:P＜0.05

　　3 副作用:本研究中出现的不良反应主要有咳嗽、轻度乏力和头晕等。用药第二周的发生率分别为6%，4%，和3%，所有不良反应，患者均可耐受，症状在服药四周内逐渐消失，无一例因副作用而终止治疗。

　　DISCUSSION

　　抑平舒(cilazapril)是一种长效血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),主要是通过抑制血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)而达到降压作用。本研究表明,抑平舒(cilazapril)2.5～5 mg/d ，能有效地降低高血压患者24小时的收缩压和舒张压，尤其对于高血压合并睡眠呼吸暂停综合症的患者,抑平舒对夜间血压有较好的作用，同时还能改善患者的睡眠呼吸障碍，没有明显的副作用。

　　大量研究表明，血压受生理活动和睡眠的影响，正常人和多数原发性高血压患者有明确的昼夜节律，表现为日高、夜低的血压模式，这种变化对适应机体的活动和保护心脑血管正常结构与功能起着重要作用。有些高血压患者夜间血压的降低反应（较白天下降＞10%）减弱或消失，呈现“非杓型”曲线，在这些患者中心脑血管等靶器官损害明显增多^［4］，同时已经有明确的资料表明睡眠呼吸暂停综合症能引起患者夜间血压增高，不仅如此动物实验也证实了在这组患者中，白天血压也明显增高^［5］。对于睡眠呼吸暂停综合症与高血压之间的关系已经越来越被人们所重视，普遍认为睡眠呼吸暂停综合症是引起高血压的一种独立危险因素^［6］。Francesco等人曾指出，在男性原发性高血压患者中，如果不是全部，至少是大多数患者，其血压增高与睡眠呼吸暂停综合症有明确的关系，虽然有其他引起血压增高的机制，但是，那种情况是极少见的^［7］。睡眠呼吸暂停综合症之所以引起血压增高，目前认为其发病机制主要是由于患者睡眠时，呼吸暂停引起睡眠分裂(Fragmentation)、血气改变(低氧血症和高碳酸血症)^［8,9］、胸腔负压增加和回心血量增多导致的机械效应(室间膈偏移和左右心室前负荷增加)^{［10～12］}、交感活动的明显增加(自主神经系统活动增加、血浆肾素水平增高)^［13］以及血管活性物和容量调节激素分泌模式的改变(利钠因子、血管紧张素)^［14,15］等因素所致。因此，新的观点认为，对于高血压的诊断，尤其是对那些难治性高血压，应该同时考虑到睡眠呼吸暂停综合症可能是发病原因或是伴随的疾病^［16］。到目前为止对于睡眠呼吸暂停综合症合并高血压的这组患者，还没有明确的治疗方案。虽然由睡眠呼吸暂停引起的心血管功能上的周期变化，能通过适当的加压通气而消除^［16］，然而，对于每一位患者，必须长期观察以确定是否有抗高血压治疗的必要性^［1］。对于那些血压增高的患者，一方面可以采用外科手术（咽腭成型术、气道造口术等）和经鼻持续气道加压(nCPAP)等方法进行治疗，在使睡眠呼吸暂停好转的同时，患者的高血压也可以得到缓解；另一方面，可以从常规处理(控制体重、注意睡眠卫生、禁酒等)和针对抗高血压的药物治疗入手，研究某些抗高血压药物对睡眠呼吸暂停的影响。由于后者易被患者所接受，所以许多学者进行了大量的研究，所有的研究都显示，对于高血压合并睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的患者，抗高血压治疗是有益处的^［16］。按照目前的抗高血压治疗方法，24小时昼夜血压应得到平稳控制，尤其对于那些有夜间血压增高和或睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的患者降低夜间血压显得非常重要^［1］。但是并不是所有的降压药都显示出良好的降压效果，各类药物对血压昼夜模式的影响并不完全相同，对睡眠和呼吸的影响也不一样，有些药物虽然能有效地控制24小时平均血压，但对夜间(尤其是REM期)血压的升高没有作用^［1］，不能减少夜间血压升高引起的靶器官损害，另外还有资料表明有些降压药物可以加重患者睡眠期间的呼吸暂停^［1,2］。因此对高血压合并睡眠呼吸暂停综合症这组患者，选择合理的降压药物至关重要。

　　国外的一些资料认为ACEI类降压药物不仅对24小时血压有良好的降压作用，对夜间血压也有明确的效果，同时还显示其降压效果和具体的给药时间没有明显的区别，适于高血压合并睡眠呼吸暂停综合症的患者^［1］。然而在国内还没有这方面的资料。本研究采用了Grote^［17］等认为的“金标准”，即同时采用“多导睡眠呼吸监测仪和非侵入的血压监测方法”收集资料，结果显示，抑平舒降低24小时各时点的血压，同时也减少患者的呼吸紊乱指数(AHI)，使患者睡眠期间呼吸暂停的症状得到改善，而治疗期间并没有显示出明显的副作用。这一结论与国外学者的观点基本相同。因此我们认为，对于高血压(HT)合并睡眠呼吸暂停综合症(SAS)的患者，降压治疗是有益处的，而选择降压药物时，必须考虑其24小时的降压效果和对睡眠阶段(尤其是REM期)的降压作用。ACEI类降压药抑平舒可以平稳地降低24小时各时点的血压，可以降低患者的呼吸紊乱指数，改善呼吸暂停症状，不失为理想的降压药。

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收稿日期：1999-09-20