B型流感嗜血杆菌混合疫苗及其应用

中国新药与临床杂志 2000年第2期第19卷 参考资料

作者：朱建民

单位：朱建民（上海市第八人民医院，上海　200233）

关键词：嗜血杆菌疫苗；呼吸道感染；流感嗜血杆 菌

　　［摘要］　B型流感嗜血杆菌是小儿感染性疾病的 病原菌之一，其结合抗原可研制成一种新型混合疫苗，具有较好的临床应用价值。

　　［分类号］R978.7; R512.3

　　［文献标识码］B

　　［文章编号］1007-7669(2000)02-0144-02

　　在发展中国家，感染性疾病(例如急性呼吸道感染和脑膜炎)在小于5 a的小儿中具有很高的发病率和死亡率。病因学研究发现B型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type B)是引起小儿脑膜炎的主要病原菌之一。由于抗体可直接作用于细菌的多糖荚膜和磷酸多核糖核醇(polyribosylribitol phosphate, PRP), 故研制疫苗来对抗这种病原体。可是，纯化的B型流感嗜血杆菌多糖荚膜对于免疫系统尚未完全成熟的婴儿来说是不具备免疫原作用的。 若将这种多糖荚膜与一种蛋白携带物结合，例如与B组脑膜炎双球菌外膜蛋白复合体结合( PRP-OMP) 或与破伤风类毒素蛋白结合(PRP-T)，或与白喉类毒素蛋白结合(PRP-D)，也或与B型流感嗜 血杆菌其他毒素蛋白CRM₁₉结合(PRP-HbOC)就可在婴儿体内表现免疫原性，从而可作 为一种疫苗来加以运用^［1］。

　　在发达国家已证明，B型流感嗜血杆菌混合疫苗(Haemophilus influenzae typ e b conjuga te vaccines)对婴、幼儿是非常有效和安全的。但在亚洲、非洲和北美洲的一些国家中正在 当地人中进行疫苗常规使用前的谨慎免疫性试验。B型流感嗜血杆菌混合疫苗的3个品种(PRP -OMP, PRP-T和PRP-HbOC)的免疫性已在174名菲律宾婴儿的初次免疫接种后(6，10，14 wk) 得到证实。尽管观察到的抗体滴定度存在很大的差异，但上述3种疫苗都具有免疫 原性，它 们的抗体滴度分别是PRP-T为

　　6.62 mg·L^-1(几何平均浓度)，PRP-HbOC为1. 90 mg·L^-1和PRP-OMP为1.06 mg·L^-1［2］。

　　在人类免疫缺陷病毒(HIV)儿童中的应用　HIV感染儿童容易患细菌感染性 疾病。免疫接种似乎是最好的防治办法，而一种疫苗的有效性取决于婴、幼儿对疫苗抗原的 反应能力。由于HIV感染儿童的体液免疫和细胞免疫功能均降低，对T-细胞不依赖性抗原(例 如多糖类)和T-细胞依赖性抗原(例如蛋白或多糖-蛋白结合体)反应力均很弱。在大于15 mo HIV感染儿童中给予一个单剂量B型流感嗜血杆菌结合疫苗(PRP-T)免疫接种，对于垂直获得H IV感染儿童可引起剧烈的免疫反应，疫苗接种1 mo后，88%的感染儿获得了≥1.0 g·L ^-1的PRP抗体滴定度，从而显示出疫苗的长期保护作用^［3］。

　　对于健康婴、幼儿来说，混合疫苗接种初期，即使在缺乏循环抗体的情况下，免疫反应可以 很快 。在免疫原存在或加强接种的情况下，可出现IgG优势性免疫反应(又称 免疫记忆反应)。由 于HIV感染可破坏免疫记忆性，因此要防止HIV感染儿童感染细菌性疾病，就必须在2，4和6 mo时保持高水平的循环抗体。一项初步研究显示，39名HIV感染儿分别给予B型流感嗜血杆菌 混合疫苗(PRP-HbOC)接种表现出诱导特异免疫记忆的能力。在15 mo时的加强接种后这些幼 儿仍表现出强烈的免疫反应；加强接种1 mo后，89%幼儿具有血清保护防病作用(抗体滴度≥ 0.15 mg·L^-1), 78%抗体滴度≥1.0 mg·L^-1。但与非HIV感染儿童比较，HIV 感染儿童的免疫反应仍有明显差异。B型流感嗜血杆菌混合疫苗具有明显的免疫原性， 可防止HIV感染儿童感染其他病原体^［4］。

　　在早产儿中的应用　早产儿容易患各种类型的感染性疾病，从而也增加B型流感嗜血杆菌的易感性。因此，早产儿出生后用疫苗防止感染是非常重要的，尽管某些研究显示早产儿对某些疫苗(例如脊髓灰质炎病毒疫苗和乙肝病毒疫苗)反应可能是降低的。一项研究显示，35名健康早产儿(妊娠时间为27～36 wk, 出生体重为920～2550 g)采用B型流感嗜血杆菌混合疫苗(PRP-T)分别在2，4和12 mo时免疫接种。尽管大多数早产儿在初次免疫接种 后 表现出较低的免疫反应，但足以防止他们感染上其他病原体，当进行第3次疫苗接种时就可 表现出强烈的免疫反应(89%妊娠期≤30 wk的早产儿抗体滴定度≥1.0 mg·L^-1; 96% 妊娠期＞30 wk的早产儿抗体滴定度≥1.0 mg·L^-1。与相同时间生物学年龄(chronolo gic age)的早产儿比较，接种B型流感嗜血杆菌混合疫苗是有益的^［5］。

　　在镰状红细胞病和地中海贫血病者中的应用　与健康婴、幼儿比较，患镰 状红细胞病婴、幼儿更易受含有多糖荚膜菌和B型流感嗜血杆菌感染。一项研究显示，77例 镰状红细胞病病儿(55例为HbSS型，16例为HbSC型，6例为β-镰状红细胞地中海贫血)，年龄均＞2 a, 均接受一个单剂量B型流感嗜血杆菌混合疫苗(PRP-T)。所有病儿均表现出剧烈的免疫反应；接种1 mo后，每例病儿的血清PRP抗体滴定度均≥1.0 mg·L^-1。尽管HbSC型病儿免疫接种后抗体滴定度(91.1 mg·L^-1)高于HbSS型(36.7 mg·L^-1), 但总 的来说，血清PRP-IgG水平明显高于健康婴、幼儿。因此，对于所有镰状红细胞病病儿来说 ，采用一个单剂量B型流感混合疫苗来预防B型流感嗜血杆菌感染性疾病是非常有帮助的。

　　地中海贫血病人常常需要反复输血和施行脾切除术，可明显地增加感染的风险，B型流感嗜 血杆菌往往是脾切除后脓毒血症最常见的病原菌之一。一项研究显示，47例地中海贫血病人 (年龄为4～37 a, 其中41例依赖输血，无1例早先使用过疫苗)，采用一个单剂量B型流感嗜 血杆菌混合疫苗(PRP-T)接种后，在脾切除和非脾切除病人中均可引起有效的免疫反应； 接种2 mo后，所有病例均具有感染保护性PRP抗体水平，并持续12 mo之久^［6］。

　　在骨髓移植病者中的应用　骨髓移植者是易发生感染的另外一种类型的情况，他们极易被含有多糖内夹膜细菌感染，并对单纯性多糖疫苗免疫反应欠佳。此外，即使采用混合疫苗，骨髓移植病人只有在骨髓移植后18～24 mo才可进行有效的免疫接种，但他们的早期保护作用却显得十分重要。近年来，骨髓供体和受体接受B型流感嗜血杆菌混合疫苗接种的作用已得到证实。一项研究显示，32例异体骨髓移植病人(年龄为2～50 a)和他们的供体在施行骨髓移植前7～10 d给予一个单剂量B型流感嗜血杆菌混合疫苗(HbOC)接种，骨髓移植后受体分别再在3，6，12和24 mo时给予同样剂量的同样疫苗接种作为实验组。对照组的33名骨髓移植供体在移植前未接受免疫接种，而受体在移植前后接收与实验组相同时间和种类的疫苗。研究结果显示，骨髓移植3 mo时实验组血清PRP抗体水平明显高于对照组，并保持2 a之久。从而说明，骨髓移植供体采用B型流感嗜血杆菌混合疫苗免疫接种，结合骨髓移 植受体移植前后的免疫接种，又为骨髓移植受体提供保护性血清抗体浓度，并保持到骨髓移 植后期^［7］。

［参考文献］

　　［1］ Leboulleux D, Wood SC. Haemophilus influenzae type b conj ugate vaccines［J］. Medicine Digest(Suppl) 1998; 6: 1-4.

　　［2］ Capeding MRZ. The immunogenicity of three haemophilus influenzae type b co njugate vaccines after a primary immunization series in philippine infants［J］. Am J Trop Med Hyg 1996; 55: 516-20.

　　［3］ Gibb D. Persistence of antibody responses to haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in chidren with vertically acquired human immunodeficiency vi rus infection［J］. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 1097-101.

　　［4］ Rutstein RM, Rudy BJ, Cnaan A. Response of human immunodeficiency virus-ex posed and -infected infants to haemophilus influenzae type b conjugate vaccine［ J］. Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150: 838-41.

　　［5］ Kristensen K. Antibody response to haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide conjugate to tetanus toxoid in preterm infants［J］. Pediatr Infe ct Dis J 1996; 15: 525-9.

　　［6］ Goldblatt D, Johnson M, Evans J. Antibody responses haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in sickle cell disease［J］. Arch Dis Child 1996; 75: 159-61.

　　［7］ Molrine DC. Donor immunisation with haemophilus influenzae type b (Hib) co njugate vaccine in allogenic bone marrow transplantation［J］. Blood 1996; 87: 3 012-8.

［收稿日期］1998-12-10

　　［接受日期］1999-03-16