亚砷酸治疗复发急性早幼粒细胞白血病

中国新药与临床杂志 1999年第1期第18卷 论著

作者：孙慧平　程晓文　陈瑜　李秀松　沈志祥

单位：孙慧平　陈瑜　李秀松　沈志祥（上海第二医科大学附属瑞金医院血液科　上海血液学研究所，上海200025）；程晓文（常州市第二人民医院内科，江苏常州213003）

关键词：亚砷酸；急性早幼粒细胞白血病；复发；维A酸

　　摘要　目的：观察亚砷酸对复发的急性早幼粒细胞白血病的疗效。方法：复发的急性早幼粒细胞白血病25例(男性15例，女性10例；年龄34a±s 12 a) 以亚砷酸10mg/d+5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，28～56 d为一个疗程。治疗过程中每周或至评价疗程时进行骨髓检查，每周至少2次血常规检查，并监测凝血纤溶指标和肝、肾功能等。结果：亚砷酸治 疗25例复发急性早幼粒细胞白血病，24例达完全缓解，1例未缓解，缓解率96%。对24例完全缓解者随访，结果8例复发，复发率33%，复发者经亚砷酸再次治疗，其中4例再次缓解，4例死亡。治疗中未出现严重不良反应。结论：亚砷酸是治疗对维A酸耐药的复发急性早幼粒细胞白血病的有效药物，并相对比较安全。

Arsenous acid in treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia

SUN Hui－Ping CHENG CHEN Yu LI Xiu－Song SHEN Zhi－Xiang

　　(Department of Hematology, Shanghai Institute of Hematology, Ruijing Hospital, Shanghai Second Medical University, SHANGHAI 200025)

　　Xiao－Wen

　　Department of Medicine Changzhou Municipality Second People 's Hospital, Changzhou JIANGSU 213003.

　　ABSTRACT　AIM: To evaluate the effectiveness of arsenous aci d (As₂O₃) injectable solution in the treatment of relapsed acute promyelocyti c leukemia (APL).METHODS: Twenty－five relapsed APL patients were enrolled (M 15, F 10, 3 4 a±s 12 a), 10 mL of 0.1% arsenous acid solution+5% glucos e 500 mL was injected iv, dr ip, daily for 28－56 d. Bone marrow examination was performed each week and/or at the time of response evaluation. Peripheral blood was counted at least twice a week. The coagulation and fibrinolysis were measured during the treatment.RESULTS: Twenty－five patients were treated with arsenous acid. Among them, 2 4 reached CR (CR rate 96%), 1 no remission (NR). All patients were followed up. Eight relapsed again. Four of 8 achieved CR again after receiving arsenous acid therapy; howe ver, another 4 patients died. No significant adverse reaction was observed.CONCLUSION: Arsenous acid solution is an effective drug for the treatment of relaps ed APL which was resi stant to tretinoin.

　　KEY WORDS　arsenous acid; acute promyelocytic leukemia; recurren ce; tretinoin

　　维A酸(tretinoin)诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，缓解率高，可达85% ～90%。但病人一旦复发，即对维A酸耐药，严重影响病人的长期存活。70年代以来，中国北方地区开始试用亚砷酸(arsenous acid, AS₂O₃)治疗APL。1992年 孙鸿德等^{［1 ］}报告砷剂治疗APL 32例，完全缓解(CR)率达65%。1996年张鹏等^［2］报告亚砷酸 治疗APL72例，初治者CR率73%，复发、难治者CR率52%。应用亚砷酸巩固维持治疗，在随访 的20例中有18例持续CR，最长已达3 a。临床观察，亚砷酸无骨髓抑制作用，不良反应轻。 本文采用亚砷酸治疗25例经维A酸诱导缓解后复发的APL病人，现报告如下。

　　病例　1994年12月至1997年4月共收治25例复发APL病人，其中3例第2次复发，2例第3次复发。25例病人在既往诱导缓解治疗中均已用过维A酸。25例病人中，男性15 例，女性10例，年龄34 a±s 12 a(14～53 a)。这些病人均经过临床、外周血象和骨髓象检查，符合FAB分类标准，并经染色体及逆转录多聚酶链反应(RT－PCR)检查证实 ，有染色体t(15;17)和早幼粒细胞白血病维A酸受体α(PML－RARα)融合基因转录本。但1例第1次复发者，在应用亚砷酸治疗前RT－PCR及染色体检查，未发现染色体t(15;17)及PML RARα融合基因转录本，而形态学上仍符合急性早幼粒细胞白血病的改变。对达CR者进行随访，随访期间病人定期治疗［柔红霉素+阿糖胞苷(DA)或高三尖杉酯碱+阿糖胞苷(HA)方案 化疗、亚砷酸治疗或化疗与亚砷酸交替］。

　　治疗方法　0.1%亚砷酸10 mL(哈尔滨医科大学附属第一医院试制)用5%葡萄 糖注射液500 mL稀释，qd, 静脉滴注，每次约持续2 h，连续28～56 d为一个疗程。治疗过 程中每周或评价疗效时做骨髓检查，每周至少2次血常规检查，并监测凝血纤溶指标和肝、 肾功能等。对白细胞增高者(＞20×10⁹/L), 加用化疗。治疗开始时白细胞计数偏低(＜2.0 ×10⁹/L)者，加用维A酸(30 mg/d)。治疗过程中输注少量血浆和单用血小板等作为支持治疗。

　　疗效判断　按张之南主编的血液病诊断及治疗疗效标准^［3］评价。 完全缓解标准：(1)骨髓象—原粒+早幼粒≤5%。(2)血象—血红蛋白≥1 00 g/L(10 g/d1)(男)或≥90 g/L(9 g/d1)(女及儿童)，中性粒细胞绝 对值≥1.5×10⁹/L(1500/mm³), 血小板≥100×10⁹/L(10万/mm³)，分类中无白血病 细胞。(3)临床—　—无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。

　　结果

　　1　疗效　25例复发APL者中，24例达CR，1例在复发时未发现染色体t(15;17) 及PM L－RARα融合基因转录本者未缓解(NR)，CR率96%。骨髓象达CR时间平均为治疗后33 d±7 d 。其中28 d或28 d以内CR者13例，28～42 d CR者7例，42～56 d CR者4例。随访期为 1994 年12月～1997年4月，中位随访期9.5 mo，病人在CR后定期接受治疗(亚砷酸、化疗或亚砷酸与 化疗 交替治疗)，8例病人在CR后4～14 mo复发，复发率33%，其中4例病人分别在CR后，mo 5，8 ，9，1 7因复发再次用亚砷酸治疗或加用化疗无效死亡，余4例则经亚砷酸治疗后再次CR。最长生存 期及缓解期为24 mo。

　　2　外周血象和骨髓象变化　12例在治疗中白细胞计数增高(占48%)，升高11倍±10倍［(11. 9～167)×10⁹/L］，高峰出现于治疗后5～22 d(平均为12 d±6 d)，其中6例因白细胞计 数明显增高(＞20×10⁹/L)加用化疗(柔红霉素、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱或羟基脲)，当白 细胞下降后(＜10×10⁹/L)停用化疗。另有2例于治疗开始时白细胞计数低(＜2.0×10⁹/L) 加用维A酸(30 mg/d)。2例病人在治疗中白细胞计数有下降趋势(5.0×1 0⁹/L左右降至1.0×10⁹/L左右)，但当时骨髓象仍示骨髓增生活跃或明显活跃，待骨髓 象达CR，停用亚砷酸治疗后白细胞计数逐渐恢复。在治疗d 10左右白细胞分类中中幼粒、晚 幼粒细胞比例逐渐增多，血小板和血红蛋白逐渐上升。在治疗d 14或d 21骨髓检查时，骨髓 涂片中异常早幼粒细胞比例逐渐下降，中、晚幼粒样细胞比例逐渐增多，细胞呈转化的趋 势。整个疗程中骨髓未见明显抑制状态。

　　3　不良反应　6例病人用药后出现皮肤瘙痒、丘疹、红斑样改变。5例出现食欲减退，轻度 恶心呕吐。1例因严重皮肤损害、肝功能显著异常(ALT，AST增高)，经54 d亚砷酸治疗无效 而 终止治疗。3例病人出现ALT，AST轻中度增高(转氨酸＜100 U), 经用保肝药物治疗，治疗结 束后肝功能恢复正常。1例于治疗前白细胞数已明显增高达21.3×10⁹/L, 治疗过程中白细 胞继续增高，d 22达高峰，为167×10⁹/L, 并发成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，经加用化疗 、激素等治疗后CR。1例于治疗中ECG示T波低平，I度房室传导阻滞，2例窦性心动过速 。治疗结束2 wk后复查ECG恢复正常。治疗过程中未发生与治疗有关的出血。

　　讨论　维A酸是治疗APL的首选药物，然而，对于经维A酸诱导缓解后复发的 APL者，由于白血病细胞耐药等原因疗效明显减弱。本文采用亚砷酸注射液治疗了25例复发A PL者，CR率达96%，表明亚砷酸注射液对耐维A酸的白血病细胞仍然有效。在治疗过程中，病 人骨髓象无明显受抑情况，而是在骨髓中出现细胞转化状态直至骨髓缓解，约有48%病人外 周血象中白细胞计数增高，随之又迅速下降，这些改变与既往的化疗药物不同，表明亚砷酸 对APL细胞不是细胞毒作用，而是诱导APL细胞发生凋亡，这一推论已为细胞体外培养研究所 证实^［4，5］。在25例病人中有1例治疗无效，该例病人复发时尽管细胞形态学符合A PL诊断，但细胞遗传学和分子生物学检测均未发现APL的典型改变［如染色体t(15;17)和PML －RARα融合基因转录本］，这例病人治疗无效与其缺乏这些典型改变有关。经亚砷酸治疗CR 者仍存在复发倾向，说明数个疗程的亚砷酸治疗还不能彻底清除白血病细胞克隆。砷化物中 以亚砷酸的毒性较强，但由于我们选用静脉给药，药物进入体内后迅速向组织内分布，而且 所用剂量也小，因此经治疗达CR的24例病人均能耐受，未发现不可逆的器官组织损伤。药物 进入体内后将随尿液或末梢组织脱落而排出体外^［6］，长期应用的不良反应有待临 床进一步观察。

　　综上所述，静脉 用亚砷酸对APL有明显疗效，短期应用不良反应较轻，与维A酸无交叉耐药 性，尤其适用于对维A酸耐药的复发APL病人，是一种有效且安全的治疗药物。

　　参考文献

　　[1]孙鸿德(Sun HD), 李元善(Li YS), 马玲(MaL)， 等(et al). 癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例. 中国中西 医结合杂志(Zhongguo Zhongxiyi Jiehe Zazhi)(Yinwen Ban) 1992；12：170－2.

　　[2]张鹏(Zhang P), 王树叶(Wang SY), 胡龙虎(Hu LH)，等(et al). 三氧化 二砷注 射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病. 中华血液学杂志(Chin J Hematol) 1996; 17: 58－6 0.

　　[3]张之南，主编. 血液病诊断及治疗疗效标准评价. 天津：天津科学技术出版社；1991. p 293.

　　[4]陈国强(Chen GQ), 朱　军(Zhu J), 石学耕(Shi XG), 等(et al). 氧化砷 诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究. 中华血液学杂志(Chin J Hemato l) 1997; 18: 25－8.

　　[5]Chen GQ, Zhu J, Shi XG, et al. In vitro studies on cellular and mo lecular machanisms of arsenic trioxide (AS₂O₃) in the treatment of acute pro m yelocytic leukemia(APL): I. AS₂O₃ exerts dose－dependent dual effects on APL cells. Blood 1996; 88: 1052－66.

　　[6]倪健华(Ni JH), 沈志祥(Shen ZX), 陈　竺(Chen Z), 等(et al ). 静脉滴注三 氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的药代动力学分析. 中华血液学杂志(Chin J Hematol) 1997; 18: 250－3.

1997年8月18日收稿　1998年3月21日接受