大剂量甲氨喋呤预防小儿急性淋巴细胞白血病髓外浸润

临床血液学杂志 2000年第6期第13卷 经验交流

作者：石太新　唐成和　王颖超　贾汝贤

单位：新乡医学院第一附属医院儿内科 河南卫辉，453100

　　近年来，由于化疗方案的不断改进，小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗效果明显改观，长期无病生存率大为提高。但随着生存期的延长，髓外白血病的发生逐渐增多，如何有效防治髓外白血病，已成为小儿ALL治疗中的一大难题。为此，我们对应用大剂量甲氨喋呤(MTX)预防髓外白血病的22例ALL患儿进行了远期随访观察。报告如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　临床资料

　　1993年6月～1999年6月，我院共收治ALL患儿62例，其中完成诱导缓解及巩固治疗后，按计划进行大剂量MTX治疗及维持治疗者22例，男19例，女3例；年龄3～14岁，中位年龄6岁。全部为初治患儿，均经血液学及骨髓细胞学检查确诊，符合1993年全国诊断标准。其中高危型6例，标危型16例。

　　1.2　治疗方法

　　22例均采用1993年统一方案，包括诱导、巩固、髓外白血病预防、早期强化、维持与加强等几个阶段。诱导方案根据药源情况采用CODP加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)或CODP。CODP加L-ASP：环磷酰胺(CTX)600～1 000 mg/m²用1次；长春新碱(VCR)每次1.5 mg/m²，1次/周，用4次；柔红霉素(DNR)每天30 mg/m²，用2 d，泼尼松每天60 mg/m²，用28 d；L-ASP每次6 000～10 000 u/m²，用10次；CODP方案中，DNR每天30 mg/m²，用3 d，余同前。巩固治疗采用CAT方案(环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤)。髓外白血病预防采用大剂量MTX加三联鞘注，于巩固治疗后休息2周，查血、尿常规及肝肾功能正常者即开始治疗，每次2～3 g/m²，1/6量于30～60 min内快速静脉滴入，余量于24 h内均匀静滴；快速滴入后行三联鞘注，开始滴注后36 h用四氢叶酸钙解救。每次治疗前后3 d服碳酸氢钠，治疗当天给予5%碳酸氢钠滴注，治疗当天及后3 d给予水化，同步用VP方案。每10～14 d 1疗程，连用3个疗程。以后每半年用1疗程，直至疗程结束。早期强化给予COAP 2个疗程。之后进入维持与强化阶段，6-MP每天口服加MTX周末肌注1次，每2个月左右给VCP或VDP一疗程或COAP一疗程；加强强化给予VDP加VP₁₆或VP₁₆加Ara-c。三联鞘注于诱导期4次，巩固及早期强化各1次，维持期间每3个月1次。

　　1.3　统计方法

　　完全缓解按全国标准，无病生存时间自完全缓解起计算至复发或1999年12月底。

　　2　结果

　　22例患儿随访12～66个月。至随访截止期死亡3例，睾丸复发2例，持续完全缓解17例。17例中无病生存＞1～2年2例，＞2～3年3例，＞3～4年7例，＞4年5例。除3例高危患儿外均系标危儿。死亡3例中，2例系高危患儿，1例于缓解后半年因大剂量MTX治疗后严重的皮肤粘膜损害合并感染死亡；2例分别于缓解后2年半及3年骨髓复发放弃治疗死亡。

　　22例患儿全部以大剂量MTX及定期三联鞘注进行髓外白血病预防，均未采用颅脑放疗。2例(9.1%)睾丸复发，高危型1例于缓解后35个月出现睾丸浸润，该患儿未完全按计划应用大剂量MTX治疗；另1例为标危型，于缓解后1年骨髓复发，再次诱导缓解后30个月出现睾丸浸润。骨髓复发3例(13.6%)，第1年1例(4.5%)，第3年2例(9.1%)。本组无一例发生中枢神经系统白血病，仅1例于维持治疗期间鞘注时发现脑脊液细胞数达20×10⁶/L，但未见幼稚细胞，经1次鞘内注射药物后恢复正常，又连续鞘内注射3次，未按脑膜白血病复发给予全身化疗，患儿亦无任何复发现象，现仍处于完全缓解中。

　　全部患者均有食欲下降、轻微恶心，6例(27.3%)呕吐，2例在治疗当天频繁呕吐；口腔咽部溃疡5例(22.7%)，2例严重者咽痛剧烈，其中1例出现腹痛便血合并感染死亡；面部及躯干部皮肤斑丘疹4例；骨髓抑制主要表现为轻度WBC下降，8例WBC降至2.0～3.0×10⁹/L(36.4%)，持续3～7 d；结膜充血2例。

　　3　讨论

　　髓外白血病的预防是小儿ALL当代治疗中的关键问题之一，传统的颅脑放疗曾在治疗小儿ALL及预防中枢神经系统白血病中起过重要作用，但现在公认颅脑放疗可引起远期不良反应，对标危ALL已不主张使用，尤其3岁以下小儿，故大剂量MTX有取代放疗之势。大剂量MTX通过血脑屏障药量较高，能有效防治髓外白血病，其疗效与放疗相当。但近年有学者认为，对于高危ALL单用大剂量MTX较加用放疗者中枢神经系统白血病复发率高，不能有效预防中枢神经系统白血病，故主张加用放疗。本组病例中无一例发生中枢神经系统白血病，一方面表明大剂量MTX防治髓外白血病确有疗效，另一方面可能与本组多为标危患儿有关。但我们认为，大剂量MTX对小儿ALL中枢神经系统白血病的预防作用是肯定的，尤其标危儿可完全以大剂量MTX代替放疗。在无放疗条件的医疗单位尤应提倡使用，另外对无症状的一过性脑脊液细胞数增高应全面分析、动态观察，认真排除中枢神经系统白血病复发。

　　国内资料表明，大剂量MTX对睾丸白血病的发生有很好的保护作用，在应用大剂量MTX后睾丸白血病发生率较单用放疗明显下降。但本组仍有较高比例的睾丸白血病发生，这可能与本组2例患儿应用大剂量MTX不规范有关，但也提示半年一疗程的大剂量MTX治疗强度不够，目前我们已采用了半年二疗程或3个月一疗程的方法。Tsuru-sawa等(1999)与Schrappe等(1998)认为大剂量MTX对全身血液系统有很好的保护作用，而本组病例中骨髓复发仍较多，此可能与多数患儿来自农村、不能坚持长期正规治疗有关。因此应加强正规化治疗，尤其男性ALL患儿应用大剂量MTX更应正规化实施。

　　在本组使用大剂量MTX治疗过程中大多数患儿副作用较轻，仅表现有轻微的胃肠道反应及轻微而短暂的骨髓抑制，但有4例患儿出现皮肤粘膜损害，且随着大剂量MTX应用次数的增加，皮肤粘膜损害也愈明显，其中1例严重的皮肤粘膜损害合并感染死亡，故对此应提高警惕。我们体会，给予充分碱化、延长水化及四氢叶酸钙的解救时间，有助于减轻毒副作用。

(收稿 2000-02-13)