肝细胞生长因子及其受体在髓系白血病表达的意义

临床血液学杂志 2000年第3期第13卷 综述

作者：刘希民

单位：刘希民　（济南军区总医院血液科　济南，250031）

葛林阜审校

　　肝细胞生长因子(HGF)是从暴发性肝炎患者血浆和鼠血小板中发现的一种促有丝分裂因子，后来发现其在髓系白血病患者骨髓及血浆水平明显高于急淋白血病和正常人，而缓解期患者HGF水平显著下降，接近正常人水平。研究表明部分髓系白血病细胞产生HGF，进而刺激自身生长。

　　1　HGF及受体的结构和功能

　　HGF是一种强有力的促肝细胞分裂因子，且能促进黑色素细胞、上皮细胞、内皮细胞生长。它是一种多功能因子，具有广谱的促有丝分裂活性。HGF主要由成纤维细胞产生，培养的T、B细胞，非T非B、髓系、红系及HL-60细胞也可产生^〔1〕。HGF是一种糖蛋白，含有一条60 kD(1D=0.9921 u)的重链和一条32 kD的轻链，轻链具有丝氨酸酶样活性区域。HGF受体是c-met原癌基因编码的产物，分子质量为190 kD，含有50 kD的α链和145 kD的β链，两者通过二硫键相连，属酪氨酸激酶受体家族，c-met原癌基因位于7 q21-3，HGF受体主要表达于上皮来源的组织，小鼠造血祖细胞也有表达^〔2〕。基质细胞系同时表达HGF和c-met，表明HGF作为一种自分泌因子起调节作用^〔3〕。

　　2　肝细胞生长因子在髓系白血病的表达

　　研究表明HGF对胎肝和骨髓造血具有调节作用，HGF和c-met在人胎肝、鼠胎肝及小鼠卵黄囊中均有表达^〔4〕。众所周知，胎肝和卵黄囊是早期造血器官。Nishino等^〔3〕发现1～100 ng/ml的HGF对骨髓造血无直接作用，但与IL-3合用时可促进粒系和红系造血。HGF结合于细胞外基质，在造血微环境中发挥作用^〔5〕。HGF对造血调节可能通过调节内源性细胞因子如G-CSF、SCF、IL-6分泌而起作用，也可调节细胞因子受体数量和亲和力发挥作用；另外HGF在造血干细胞自我更新和分化中起关键作用。当鼠胎肝表达c-kit受体和SCF明显下降时，HGF和c-met mRNA表达逐渐增强，胎肝保持活跃的造血功能^〔3〕。SCF基因异常小鼠表现为造血功能不足，在其骨髓培养中加入外源性HGF可使造血恢复^〔3〕，而c-kit主要表达于髓系早期阶段。Hino等^〔6〕研究白血病患者骨髓和外周血HGF水平，并以正常人做对照，发现急性和慢性髓系白血病患者HGF水平明显高于对照，且髓系白血病患者骨髓HGF水平明显高于血浆，而急淋白血病患者HGF水平处于对照值的低限，髓系白血病缓解后HGF显著下降，他们推测部分髓系白血病细胞产生HGF，反过来HGF又促进其生长，形成正反馈机制^〔6〕。Nakamura等^〔1〕发现急性髓细胞白血病患者HGF水平较暴发性肝炎患者低，但较急慢性肝炎患者高，后者又高于正常对照。Jucker等^〔7〕分析73例白血病和淋巴瘤标本，发现6例淋巴瘤和白血病患者表达HGFR/c-met mRNA，包括霍奇金淋巴瘤4例、伯基特淋巴瘤1例、急性髓细胞白血病1例。表达c-met基因的细胞也表达IL-6和IL-2受体基因，表明这些受体有协同促进霍奇金淋巴瘤增殖的作用^〔7〕。Galimi等^〔8〕报告HGF/c-met在CD34阳性造血祖细胞中表达，HGF与Epo、IL-3、GM-CSF协同作用可刺激红系及多潜能祖细胞的生长。

　　综上所述，HGF主要由成纤维细胞产生，促进上皮及内皮细胞的生长，其与IL-3、GM-CSF等协同促进造血祖细胞生长。部分髓系白血病细胞也可分泌HGF，促进白血病的增殖，随着髓系白血病的缓解，HGF水平明显降低，故HGF水平与髓系白血病病情有关。

　　葛林阜（济南军区总医院血液科　济南，250031）

　　参考文献

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　　2，Kmiecik T E,Keller J R,Rosen E,et al.Hepatocyte growth factor is a synergistic factor for the growth of hematopoietic progenitor.Blood,1992,80:2454～2457

　　3，Nishino T,Hisha H,Nishino N,et al.Hepatocyte growth factor as a hematopoietic regulator.Blood,1995,85:3093～3100

　　4，Hu Z,Evarts R P,Fujio K,et al.Expression of hepatocyte growth factor and c-met ge，es during hepatic differentiation and liver development.Am J Pathol,1993,142:1823～1830

　　5，Masumoto A,Yamamoto N.Sequestration of a hepatocyte growth factor in extracellular matrix in normal adult rat liver.Biochem Biophys Res Commun,1991,174:90～95

　　6，Hino M,Inaba M,Goto Y,et al.Hepatocyte growth factor levels in bone marrow plasma of patients with leukaemic blast cells.Br J Cancer,1996,73:119～123

　　7，Jucker M,Gunther A,Gradl G,et al.The Met/hepatocyte growth factor receptor (HGFR) gene is overexpression in some cases of human leukemia and lymphoma.Leuk Res,1994,18:7～16

　　8，Galimi F,Bagnara GP,Bonsi L,et al.Hepatocyte growth facotr induces proliferation and differentiation of multipotent and erythroid hematopoietic progenitors.J Cell Biol,1994,127:1743～1754

收稿：1999-04-28