基因重组人粒细胞集落刺激因子在急性白血病化疗后的临床应用

　　中国肿瘤临床1999年第26卷第10期

赵声明　顾惜春　臧华　魏建萍　范云

　　摘要　目的：急性白血病，大剂量化疗后，白细胞平均降至1.033×10⁹/L时，应用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG－CSF），使白细胞恢复。方法：每天250μg皮下注射，直至连续两次复查中性粒细胞绝对计数（ANC）超过1.5×10⁹/L后停药，平均用药时间5.9天。结果：与未采用rhG－CSF治疗的对照组13.2天ANC超过1.5×10⁹/L相比，粒细胞缺乏的恢复时间明显缩短。rhG－CSF能够明显增加白血病患者化疗后白细胞的恢复，缩短白细胞减少症的恢复时间。结论：rhG－CSF能够保证白血病患者接受并完成强烈化疗，从而提高患者生存率。

　　关键词：粒细胞集落刺激因子　中性粒细胞绝对值　白血病化疗

　　近年来，大剂量联合化疗使急性白血病长期缓解乃至治愈成为可能。然而，由于强烈化疗造成了骨髓抑制，外周血粒细胞减少而常常合并各种感染，特别是某些致死性感染，是造成患者死亡的重要原因。我院近年来应用rhG－CSF治疗急性白血病化疗后的粒细胞减少，取得了肯定的疗效，现报告如下。

　　1　材料与方法

　　1.1　病例选择

　　治疗组：15例，年龄20～63岁；男7例，女8例。急性淋巴细胞白血病9例，急性非淋巴细胞白血病6例。对照组：10例，年龄18～61岁；男5例，女5例。急性淋巴细胞白血病6例，急性非淋巴细胞白血病4例。两组性别、年龄及疾病类型差异无显著性。

　　1.2　方法

　　1.2.1化疗方案为急性非淋巴细胞白血病采用DA方案（阿霉素30mg/m²，第1～3天；阿糖胞苷100mg/m²,第1～7天），或HA方案（高三尖杉酯碱4mg/m²，第1～7天；阿糖胞苷100mg/m²,第1～7天）。而急性淋巴细胞白血病采用DOAP方案（阿霉素30mg/m²,第1～3天；长春新碱1.4mg/m²,第1天；阿糖胞苷100mg/m²,第1～7天；强的松60mg/m²,第1～7天）。化疗期间禁用白细胞成分输血。

　　1.2.2rhG－CSF治疗药品由日本中外制药株式会社提供，商品名：格拉诺赛特注射剂，每支含rhG－CSF250μg。治疗组化疗后白细胞平均降至1.033×10⁹/L时，除常规支持治疗外，给予rhG－CSF皮下注射250μg/天，停药指标为两次复查外周血ANC均大于1.5×10⁹/L。对照组化疗后白细胞平均降至1.028×10⁹/L时，仅给予常规支持治疗。化疗后两组患者白细胞平均水平差异无显著性。

　　1.2.3观察指标隔日查血常规（血红蛋白，白细胞计数及分类、血小板）并计算中性粒细胞绝对值；在用rhG－CSF期间监测肝肾功能（ALT、Bil、BUN、Cr）、ECG及治疗中rhG－CSF毒副反应。

　　2　结果

　　2.1　rhG－CSF对ANC恢复及感染的影响

　　治疗组应用rhG－CSF后，ANC大于1.5×10⁹/L时平均时间为5.9天，对照组ANC恢复到大于1.5×10⁹/L时平均时间为13.2天，两者相比，经t检验，差异有显著性，P＜0.001(t=－6.00)。治疗组于粒细胞缺乏期有3例合并感染，感染发生率为20％(3/15)，对照组在粒细胞缺乏期有8例合并感染，感染发生率为80％(8/10)，经χ²检验，两者差异有显著性，P＜0.05。详细情况见附表。

附表rhG－CSF对患者血细胞及感染影响的比较

组别	例数	ANC＞1.5×109/L(天)	感染发生率(％)
治疗组	15	5.9±2.5	3/15(20)
对照组	10	13.2±3.5	8/10(80)
P值	—	＜0.001	＜0.05

　　2.2　毒副作用

　　rhG－CSF治疗过程中有1例低热，1例轻微肌肉酸痛、骨痛，15例患者的ECG、肝肾功能指标均无明显变化。

　　3　讨论

　　急性白血病大剂量化疗后常常导致骨髓抑制，主要表现为白细胞和中性粒细胞的减少或缺乏，使患者易于获得严重感染而导致治疗失败。近年来研究已证实，rhG－CSF作用于中性细胞的前体细胞，促进其分化、增殖、并促使骨髓中成熟的中性粒细胞释放，增强中性粒细胞的功能^[1,2]。因而可以缩短化疗所致的骨髓抑制期，对化疗所致的白细胞、中性粒细胞减少有明显的治疗和预防作用。

　　本文采用分组对比的方法，观察了rhG－CSF对化疗所致的白细胞和中性细胞减少的治疗作用，并观察其不良反应。结果显示，加用rhG－CSF的治疗组ANC恢复时间明显短于对照组（P＜0.001），表明rhG－CSF能够明显缩短白血病化疗后白细胞、中性粒细胞减少的持续时间，与国外Ohno等^[3]报道一致。rhG－CSF除能够提高中性粒细胞的水平外，还能增强外周血中性粒细胞的吞噬、杀伤及趋化功能，从而减少感染的发生率^[4]。本文观察到应用rhG－CSF的治疗组感染发生率仅为20％，明显低于对照组（P＜0.05），表明rhG－CSF的应用对感染的防治亦有重要作用。rhG－CSF的不良反应多为轻中度，一般为骨痛、头痛、乏力等。本组病例中仅1例出现肌肉痛、骨痛，1例治疗过程中出现低热，未出现难以忍受的副作用。关于rhG－CSF能否增加急性白血病的复发问题，Terpstra于1996年总结了20个单位应用G－CSF、GM－CSF治疗急性白血病100名患者，未发现白血病细胞增殖^[5]。

　　总之，rhG－CSF对化疗所致的白细胞和中性粒细胞减少具有明显的防治作用，且感染发生率低，疗效确切，副作用少，是一种有价值的化疗辅助药物。

　　作者单位：赵声明　顾惜春　魏建萍　范云　卫生部北京医院血液科（北京市100730）

　　臧 华　解放军302医院

　　参考文献

　　1 Bronchud MH,Potter MR,Morgenstern G,et al. In vitro and in vivo analysis of the effects of recombinant human granulocyte colony－ stimulating factor in patients. Br J Cancer,1988;58:64

　　2 Lord BI,Bronchud MH,Owens S,et al. The kinetics of humangranulopoiesis following treatment with granulocyte colony－ stimulating factor in vivo. Proc natl Acad Sci USA,1989;86:9499

　　3 Ohno R,Tomonaga M,Kobayashi T,et al,Effect of granulocyte colony－ stimulating factor after intensive induction therapy in relapsed or refractory acute leukemia. N Eng1 J Med,1990;323:871

　　4 Hammond WP,Price TH,Souza LM,et al. Treatment of cyclic neutropenia with granulocyte colony－ stimulating factor. N Eng1 J Med,1989;320:1306

　　5 Terpstra W,Lowenberg B. Application of myeloid growth factors in the treatment of acute myeloid leukemia. Leukemia,1997;11:315～ 27

(韩豫生校对)

　　(1998－12－31收稿)(1999－03－17修回)