异基因骨髓移植治疗慢性髓系白血病118例分析

中华血液学杂志 1999年第8期第20卷 论著

作者：刘代红　郭乃榄　张耀臣　许兰平　陈欢　黄晓军　范韫明　刘开彦　王晓红　陆道培

单位：[刘代红、郭乃榄、张耀臣、许兰平、陈欢、黄晓军、范韫明、刘开彦、王晓红（现在北京朝阳市中心医院工作）、陆道培]北京医科大学血液病研究所　100044

　　关键词： 骨髓移植，异基因白；血病，髓系，慢性；预处理方案复发

　　【摘要】目的　分析异基因骨髓移植治疗慢性髓系白血病患者长期存活的影响因素。方法采用TBI或改良BU/CY预处理方案进行异基因骨髓移植,治疗慢性髓系白血病。118例患者中慢性期91例，加速期19例，急变期2例，第2次以上慢性期6例。结果109例植活。慢性期和加速期患者的5年存活概率分别为69.6％和51.0％；5年复发概率分别为3.2％和12.5％。结论病期、预处理方案和脾大对植活时间无影响，慢性期患者脾大与复发呈正相关；两种预处理方案对慢性期患者移植效果的影响，差异无显著性。

Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia:118 cases analysis

LIU Daihong, GUO Nailan, ZHANG Yaochen, et al. Institute of Hematology, Beijing Medical University, Beijing 100044

　　【Abstract】Objective　To analyze the outcome of allogeneic bone marrow transplantation (allo－BMT) performed for chronic myeloid leukemia (CML) patients.Methods　One hundred and eighteen CML patients received allo－BMT witd conditioning regimens of TBI or modified BU/CY. The pre－BMT situations were, 91 cases in first chronic phase (CP₁), 19 in accelerating phase (AP), 2 in blast crisis (BC) and 6 in advanced CP (＞CP₂).Results　One hundred and nine patients were successfully engrafted. The probabilities of 5 year suvival for CP1 and AP patients were 69.6％ and 51.0％ , and 5 year relapse rates were 3.2％ and 12.5％ , respectively.Conclusions　Disease stage, conditioning regimen and splenomegaly did not affect the time for engraftment. For patients in CP1， splenomegaly was positively correlated witd relapse. There was no difference between the effect of the two conditioning regimens on the prognosis.

　　【Key words】 Bone marrow transplantation， allogeneic Leukemia， myeloid， chronic Conditioning regimen Relapse

　　慢性髓系白血病(CML)在白血病中发病率占18％，虽然近年干扰素的应用在控制其病程进展方面起到了一定的作用，但异基因骨髓移植(allo－BMT）仍是目前根治CML的唯一方法。现报告我所1983～1997年底接受allo－BMT的CML患者118例，分析影响其长期存活的因素，还就两种预处理方案及脾大等问题进行探讨。

　　病例和方法

　　1　病例118例患者中男79例，女27例；年龄16～46岁，中位年龄32岁；移植前处于第1次慢性期(CP1)者91例，加速期(AP)19例，急变期(BC)2例，第2次以上慢性期(≥CP2)6例；随访时间为4～177个月，中位时间42个月。

　　2　骨髓移植方法

　　2.1　预处理方案：

　　2.1.1　TBI＋CY方案：环磷酰胺1.8g/m²(－5，－4天)，环己亚硝脲200mg/m²或甲环亚硝脲250mg/m²(－3天)，1次TBI600～800cGy，剂量率2.5～13.0cGy/min，平均5.5cGy/min。

　　2.1.2　改良BU/CY方案：羟基脲40mg/kg，共2次(－10天)；阿糖胞苷1～2g/m²(－9天)，马利兰1mg/kg每6小时1次(－8,－7,－6天)，环磷酰胺1.8g/m²(－5,－4天)，甲环亚硝脲250mg/m²(－3天)。

　　2.2　骨髓采集方法同文献^[1]。输注骨髓单个核细胞(MNC)数(1.70～5.16)×10⁸/kg，ABO血型主要不合者先以羟乙基淀粉沉降去除供者骨髓血中的红细胞。

　　2.3　植活指标：BMT前后的染色体、红细胞血型、红细胞同工酶及DNA指纹图对比检查。

　　3　合并症的防治

　　3.1　移植物抗宿主病(GVHD)：分级标准见文献^[2]，预防方法为短程甲氨蝶呤（MTX）合用环孢霉素A(CsA)，发生Ⅱ或Ⅱ度以上急性GVHD后，应用甲泼尼龙及其它免疫抑制剂治疗^[3]。

　　3.2　感染：一般性防治见文献^[3]方法，部分高危巨细胞病毒(CMV)感染患者早期应用赛美维(ganciclovir)或膦甲酸钠预防，发生CMV感染性疾病患者，包括间质性肺炎(IP)时采用上述药物治疗[4]。

　　3.3　肝静脉梗阻(HVO)：常表现为肝脏增大、压痛、黄疸、腹水、水潴留，易发生于年龄较高或有肝病史者；以前列腺素(PGE1)静脉持续点滴预防，剂量为0.3μg^．kg^－1．d^－1（－8～＋30天）。

　　3.4　出血性膀胱炎：据血尿及伴随症状，如尿痛、排尿不畅、尿急等可诊断，以血尿严重程度为标准分级^[5]。预防措施为大量输液，碱化尿液及预防性应用PGE1和美斯纳。治疗措施包括膀胱冲洗和局部用药。

　　3.5　复发的监测及治疗：移植后复发指细胞遗传学复发和(或)血液学复发，即Ph阳性细胞和(或)bcr/abl基因持续阳性或伴有CML临床及血液学特征。CML患者行allo－BMT后定期监测骨髓形态、Ph染色体及bcr/abl基因。一旦确诊复发均应用化疗或干扰素，部分患者输注同一供者的白细胞。

　　4　统计学方法多因素分析采用COX回归；两组间百分率的比较用χ²检验；均值比较用t检验。

　　结果

　　1　植活情况118例患者中9例未植活(占7.6％)，其中3例为HLA配型不合，移植前行去T细胞处理患者。其余109例植活时间为12～40天，中位时间21天，其中延迟植活者11例(占10％)。病期及预处理方案对植活时间无影响。

　　2　存活、复发及死因我所于1983年4月～1997年8月对118例CML患者施行了allo－BMT,随访期在8年以上的9例，其中7例至今无病存活，最长无病存活期177个月。移植前处于CP₁期的91例患者5年存活率为69.6％；19例AP患者为51.0％；处于BC的2例患者分别于BMT后＋4个月因未植活死于出血和＋2个月死于HVO，其中1例为第2次BC；≥CP₂者6例，3例分别己存活11，30，48个月，其余3例中有1例13个月死于复发，1例未植活死于感染，另1例7个月死于成人呼吸窘迫综合征(图1)。91例CP1期患者中26例(28％)死亡，死因中GVHD占首位，共10例(38.5％)；其次为感染，共8例(30.7％)；再次分别为多脏器衰竭6例(23.1％)，胰腺炎1例，出血1例。91例CP1患者中有6例复发(6.6％)，复发时间为2～7个月。AP患者19例中2例复发(10.5％)，时间分别为2个月和11个月。3组患者的5年复发率分别为3.2％、12.5％和33.3％。

图1　慢性髓系白血病BMT后生存曲线

　　对可能影响CML患者allo－BMT后生存期的多种因素进行多元分析结果显示，只有移植前患者所处的病期显著影响其移植后的生存期，而患者的年龄,性别,采用的预处理方案,诊断至移植的间隔时间(以12个月为界分为两组),供、受者性别组合及移植前脾脏大小等因素对生存期均无显著影响。

　　3　慢性期脾大与植活及复发的关系　118例allo－BMT受者中3例入院前已行脾切除术；2例处于CP₁，其中1例于＋7个月死于IP，另1例至今无病存活82个月；其余89例CP₁患者依脾脏大小分为3组：移植前脾脏正常者58例为第1组，移植前脾大，移植后恢复正常者14例为第2组，移植后仍脾大者17例为第3组，3组的复发率分别为3.5％，12.9％和11.8％，后两组的平均复发率为12.7％，与第1组相比，差异有显著性(P＜0.05)，3组的植活时间及其中位数为13～32天(20天)、12～40天(22天)、18～33天(21天)。

　　4　两种预处理方案的比较本所1990年9月始对CML患者随机采用改良BU/CY方案，118例分别采用TBI或改良BU/CY方案进行预处理的allo－BMT受者的5年生存率、复发率和死亡率均无显著差异，除BU/CY组的慢性GVHD发生率偏低外，两组患者在其余并发症的发生率上差异无显著性(表1)。

表1　异基因骨髓移植治疗慢性髓系白血病(慢性期)2种预处理方案的比较

　　 讨论　世界上首例以骨髓移植治疗CML成功于1979年，4例CML患者均为接受其同基因双胞胎供髓的同基因骨髓移植(Syn－BMT)^[6]。之后又陆续有了由组织配型相合的供者骨髓的allo－BMT治疗CML的报道^[7]。尽管干扰素可以缓解而持久地抑制Ph阳性克隆，对低危CML疗效较好，但allo－BMT已成为治愈CML最有效的首选方法。接受移植的CML患者中处于CP1者占大多数，并且与其它病期相比在预后上占明显优势，我所十多年来施治的百余病例亦已证明了这一点。本资料中CP1及AP患者5年存活率为69.6％和51.0％，复发率为3.2％和12.5％，与国外文献报道接近。显然，移植前所处病期对长期存活及复发有决定性的影响。文献中尚报道CML受者中，诊断至移植时间少于1年者预后较好^[8]，我们未观察到这一点。但由于处于CP1患者移植的预后明显优于进展期患者，所以，我们主张在CML确诊后有适当供者时尽早移植。患者的年龄、性别等因素对移植后存活期无显著影响。其中值得重视的是两种预处理方案对CML受者的影响几乎无差别；改良BU/CY组慢性GVHD发生率偏低，这可能与该组病例随访时间短有关。与需要特殊器械、费用偏高、操作复杂又具有相当不良反应的TBI方案相比，改良BU/CY方案更易被接受，并且应用得越来越广泛。

　　对死因的分析显示，无论是CP1抑或进展期患者，死于复发者为数甚少，大多数为移植相关死亡，其中以GVHD和感染为著。感染中以病毒感染威胁最大。即使对配型相合的患者，有效地防治重度GVHD和严重的感染仍是改善预后的关键。

　　约70％的CML患者诊断时脾脏巨大，经一般性化疗和移植前的预处理，脾脏多有不同程度的缩小或恢复正常。脾大虽未影响异体骨髓的植活时间，但脾脏仍可能是急变的首发部位，亦是导致移植后复发的主要脏器。本资料中移植后脾脏达正常大小的患者3年复发率为12.9％，与文献^[6]报告相当；而移植前脾脏即正常大小者复发率仅为3.5％，这提示移植前的针对性化疗除尽可能使患者的其它血液学指标达正常外，脾脏亦应尽量达正常大小；移植后脾仍大的患者亦需采取化疗或免疫治疗等方法，力争使脾脏大小恢复正常。这些措施对CML患者接受allo－BMT后减少复发风险和实现长期无病生存无疑具有重要意义。

　　参考文献

　　1　陆道培.再生障碍性贫血的同种骨髓移植治疗.中华内科杂志，1962，10：770－771.

　　2　Storb R, Deeg H, Farewell V, et al. Marrow transplantation for severe aplastic anemia: methotrexate alone compared witd a combination of methotrexate and cyclosporin A for prevention of acute graft versus host disease. Blood, 1986,68:119－125.

　　3　郭乃榄，陆道培，郑缓，等.异基因骨髓移植70例报告.北京医科大学学报，1992，24：313－316.

　　4　Canpolat C, Culber S, Gardner M, et al. Ganciclovir prophalaxis for cytomegalovirus infection in pediatric allogeneic bone marrow transplantation recipients. Bone Marrow Transplant, 1996, 17:589－594.

　　5　Moriyama Y, Koike T, Shibata A. Hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation and its prophalaxis. Jap J Clin Oncol, 1984, 14 Suppl 1:531－536.

　　6　Fever A, Cheever MA, Thomas ED. Disappearance of Ph－pos cells in four patients witd chronic myelogenous leukemia following chemotherapy, irradiation and marrow transplantation for an identical twin. New J Med, 1979, 300:335－337.

　　7　Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al. Treatment of chronic granulocytic leukaemia in chronic phase by allogeneic marrow transplantation. Lancet, 1982, ii:621－623.

　　8　Horowitz MM, Rowings PA, Passweg JR. Allogeneic bone marrow transplantation for CML: a report from the International Bone Marrow Transplantation Registry. Bone Marrow Transplant, 1996, 17:S 5－S 6.

(收稿：1998－04－24修回：1998－06－20)

　　(校对：张吉贤)