急性白血病患者自体骨髓移植后的IL-2治疗
中华血液学杂志 1998年第5期第19卷 研究报告
作者：韩明哲 李成文 冯四洲 邱录贵 韩俊领 刘汉芝 姜蓉 严文伟
白细胞介素2(IL-2)是一种能扩增细胞毒性T淋巴细胞、增强自然杀伤(NK)细胞活性和激活LAK细胞活性的细胞因子［1］，自体骨髓移植(ABMT)后IL-2治疗能提高患者外周血NK和LAK细胞活性［2］。我们对7例急性白血病患者在ABMT后进行IL-2治疗，观察了IL-2的毒副反应、免疫调节作用和临床疗效。
病例和方法
1 病例 1993年3月至1994年5月我们对7例急性白血病患者进行了ABMT后IL-2治疗。其中男6例，女1例;中位年龄25(17～34)岁；急性髓细胞白血病(AML)5例，急性淋巴细胞白血病(ALL)2例，均在完全缓解(CR)1期接受ABMT。5例用全身照射(TBI)9～10Gy，加环磷酰胺(CTX)120mg/kg预处理，2例用MAC方案(马法兰140mg/m2、阿糖胞苷4g/m2、CTX 120mg/kg)预处理。患者进行IL-2治疗时均符合以下条件：中性粒细胞绝对值≥0.5×109／L，血小板≥20×109／L，心、肝、肾功能正常，无明显感染灶及停止糖皮质激素治疗。
2 IL-2治疗 IL-2制剂为人重组IL-2(上海华新生物高技术有限公司产品)，为白色海绵状粉剂，比活性为1×106IU/mg。参照西雅图方案［3］，先诱导治疗(1例3.0×106IU/d，6例 0.5×106IU/d)5天后，休息7天，再进行10天维持治疗(0.5×106IU/d)。静脉输注IL-2前服用扑热息痛、消炎痛等药。出现发热反应时，尽可能避免使用糖皮质激素等免疫抑制剂。
3 淋巴细胞亚群测定 采用间接免疫荧光法检测外周血单个核细胞中的CD3、CD4、CD8、CD25和CD56阳性细胞。
4 NK和LAK细胞活性测定 将分离的外周血淋巴细胞数调整为2×106／ml，将K562和Daudi细胞调整为1×103／ml加入3.7MBq Na2 51CrO4，37℃孵育2小时，每15～30分钟振荡1次，将标记的靶细胞洗3次，以5×104／ml加入96孔板中，将100μl外周血淋巴细胞加入96孔板(效靶比为20∶1)，置5% CO2培养箱孵育4小时，然后离心(1000r/min)5分钟，取100μl上清，γ计数器计数，每个标本设3个平行孔，结果以平均杀伤百分率表示［2］。
5 统计 应用统计软件包求得平均值、中位数，并用t检验程序分析治疗前后变化的差异。
结果
1 一般状况 7例患者ABMT后中性粒细胞数≥0.5×109／L的中位时间为24.5(15～39)天，血小板≥20×109／L时间为42.5(29～92)天。ABMT至IL-2治疗时间为118(59～150)天。
2 IL-2毒副作用 发热(38.3～39.1℃)4例次，水肿(Ⅰ～Ⅱ度)2例次，血小板减少2例次，低血压1例。反应均轻微，对症处理后症状很快消失。未出现氮质血症和渗漏综合征等严重毒副作用。
3 IL-2治疗对外周血象的影响 治疗后白细胞数增多，以淋巴细胞为主。淋巴细胞绝对数由治疗前的(1.3±1.0)×109／L上升到(2.6±2.4)×109／L（P=0.05)，第20天淋巴细胞降到治疗前水平。7例中有2例血小板下降20%以上，其中1例治疗期间出现皮肤出血点，输注血小板后出血点很快消失。在IL-2诱导和维持治疗期间血小板计数均有不同程度下降。
4 IL-2治疗对免疫功能的影响 淋巴细胞亚群CD3、CD4和CD8阳性细胞治疗前后无明显变化(分别占61.0%±14.0%，23.0%±12.0%，51.0%±17.0%和68.0%±13.0%，22.0%±12.0%，49.0%±5.0%)；CD25和CD56阳性率较治疗前明显增多(分别为4.1%±8.3%，3.4%±2.3%和9.7%±16.4%，7.6%±1.3%)，P均＜0.05。6例患者IL-2治疗后均有NK细胞活性增强(IL-2治疗前为8.3%±5.8%，治疗后为26.2%±6.6%，P＜0.05)，其中4例患者NK细胞活性提高2倍以上；LAK细胞活性增高1.7倍(治疗前后分别为16.9%±11.9%和29.3%±10.1%)，但无统计学差异(P＞0.05)，4例患者LAK细胞活性增高2倍以上。
5 IL-2治疗的临床疗效 随访中数时间为651天(103～1009天)，只有1例患者于移植后103天(IL-2治疗第24天)复发，其余6例无病生存583天以上，处于持续CR状态。
讨论
本资料表明IL-2治疗后外周血白细胞轻度增多，其中淋巴细胞增多较明显。淋巴细胞亚群中CD3、CD4、CD8亚群变化不明显，CD25、CD56阳性细胞有增多倾向。NK细胞活性明显增强，部分患者(4例)LAK细胞活性增高。IL-2治疗的免疫激活作用与其剂量呈正相关。IL-2剂量达到1800×106IU/d时，淋巴细胞数可增加10倍以上，而且CD3、CD4、CD8阳性细胞增加数倍以上；NK和LAK细胞活性均增高。虽然大剂量IL-2治疗具有明显的免疫增强作用，但其毒副作用随着剂量增加而加重。采用大剂量IL-2治疗的几乎所有患者都出现高热、水肿、血小板减少以及皮疹，有些患者出现严重感染，不得不停药［2，3］。因此增强免疫功能的同时，要注意IL-2的毒副作用。我们用IL-2治疗出现的毒副作用主要为发热、水肿等，但症状轻微，不需要特殊处理，而且不影响IL-2治疗。
对ABMT后IL-2免疫治疗的临床疗效尚有争议，本组7例患者中6例已无病存活583天以上，只1例复发，该患者在IL-2治疗过程中NK和LAK细胞活性均无增强，IL-2治疗后NK和LAK细胞反应是否与预后有关尚有待观察。
参 考 文 献
1 Rosenberg SA, Grimm EA, McGrogan M, et al. Biological activity of recombinant interleukin-2 produced in E coli. Science, 1984, 223:1412-1414.
2 Higuchi CM, Thompson JA, Thomas C, et al. Lymphokine-activated killer function following autologous bone marrow transplantation for refractory hematological malignancies. Cancer Res, 1989, 49:5509-5513.
3 Benyunes MC, Massumoto C, York A, et al. Interleukin-2 with or without lymphokine-activated killer cells as consolidative immunotherapy after autologous bone marrow transplantation for acute myelogous leukemia. B M T, 1993, 12:159-163.
(收稿：1997-03-24)
(校对：张志方)
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