CYFRA21－1对Ⅲ期非小细胞肺癌患者的临床预后意义
第三军医大学学报2000年第22卷第3期
谭永红 郑成位 张培炽
摘 要 目的：研究CYFRA21－1作为血清肿瘤标记物对Ⅲ期非小细胞肺癌患者预后判断的临床应用价值。方法：分别于放疗前和放疗结束时采集46例初治的Ⅲ期非小细胞肺癌患者血清样本共92份，用放射免疫法检测其CYFRA21－1含量。临床随访6～24月。结果：46例初治的Ⅲ期非小细胞肺癌患者血清CYFRA21－1总阳性率58.70％，鳞癌71.43％、腺癌38.89％。放疗结束时血清CYFRA21－1含量较放疗前显著下降(Wilcoxon检验, p＜0.0001)。存活分析表明:Ⅲ期非小细胞肺癌患者治疗前血清CYFRA21－1初始水平与预后无相关性(Mantel′s log－rank检验，P＞0.05)；放疗结束时血清CYFRA21－1正常组（≤3.3 ng/ml）2年生存率明显高于CYFRA21－1升高组（＞3.3 ng/ml）(P＜0.05);放疗结束时血清CYFRA21－1含量较放疗前下降≥50％的病人，其2年生存率显著高于放疗结束时血清CYFRA21－1含量较放疗前下降＜50％的病人(P＜0.01)。结论：Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗结束时的血清CYFRA21－1水平是一个有意义的阴性预后指标，尤其是放疗后血清CYFRA21－1含量下降程度的大小对临床判断预后有非常重要的价值。
关键词：非小细胞肺癌；CYFRA21－1；放射治疗；预后指标
CYFRA21-1是利用两个鼠的单克隆抗体KS19和BM19-21在人血清中检测到的细胞角蛋白19的一个可溶性片段。近年的研究结果表明，CYFRA21-1作为非小细胞肺癌患者的血清肿瘤标记物对非小细胞肺癌的诊断、治疗观察具有重要意义,但关于其预后意义各家报道不一[1～5]。我们使用法国CIS公司提供的CYFRA21-1试剂盒,测定了46例Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗前与放疗结束时血清样本中的CYFRA21-1含量，并结合临床随访资料分析，探讨其对非小细胞肺癌患者预后判断的临床应用价值。
1 材料与方法
1.1 病人资料
未接受过任何治疗的46例患者均经痰细胞学或纤支镜活检病理证实为非小细胞肺癌。女性10例，男性36例；中位年龄59岁；鳞癌28例（其中腺鳞癌4例），腺癌18例；按1989年UICC分期：Ⅲa期14例,Ⅲb期32例。46例患者均接受了6MVX直线加速器放疗，DT56～60 gy/28～30 f/5～6 w。检测其放疗前、放疗结束时的血清样本共92份。临床随访时间最短者6月，最长者24月。
1.2 测定方法
采空腹静脉血2 ml,离心分离血清，置－20℃低温保存备用。CYFRA21-1试剂盒由法国CIS公司提供，操作按说明，推荐正常值≤3.3 ng/ml。测定仪系FM全自动γ-计数仪。
1.3 统计学方法[6]
配对资料的比较用非参数统计方法Wilcoxon检验法。生存率比较用Kaplan-Meier曲线分析，其显著性检验用Mantel′s log-rank检验法。
2 结果
2.1 放疗前、放疗结束时血清CYFRA21-1含量比较
初治的46例Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗前血清CYFRA21-1总的阳性检出率58.70％（27/46），鳞癌71.43％（20/28），腺癌38.89％（7/18）；放疗结束时血清CYFRA21-1总阳性检出率39.13％（18/46），鳞癌42.86％（12/28），腺癌33.33％(6/18)。46例Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗前、放疗结束时血清CYFRA211测定值中位数（四分位数间距）分别为9.30（2.84～18.19） ng/ml及3.06（2.70～8.03） ng/ml，经Wilcoxon检验(P＜ 0.0001)，表明两组间差异显著。放疗结束时血清CYFRA21-1含量显著低于放疗前。
2.2 放疗前血清CYFRA21-1水平与预后的关系
放疗前CYFRA21-1升高组（＞3.3 ng/ml）2年生存率18.52％(5/27)；放疗前CYFRA21-1正常组（≤3.3 ng/ml）2年生存率26.32％(5/19)。两组的生存率曲线见图1，经Mantel′s log-rank检验差异不显著(P ＞0.05)。
图1 放疗前血清CYFRA21-1升高组（＞3.3 ng/ml)
与正常组（≤3.3 ng/ml）的2年生存率曲线
fig 1 The 2year survival rate curve of the serum
cYFRA21-1 elevated group(＞3.3 ng/ml)
and the normal group (≤3.3 ng/ml) before radiotherapy
2.3 放疗结束时血清CYFRA21-1水平与预后的关系
2.3.1 血清CYFRA21-1升高组与正常组的生存率比较，见图2。放疗结束时血清CYFRA21-1升高组（＞3.3 ng/ml）2年生存率5.56％(1/18)；血清CYFRA211正常组（≤3.3 ng/ml）2年生存率32.14％(9/28)。两组的生存率曲线见图2，经Mantel′s logrank检验差异显著(P＜ 0.05)。
图2 放疗结束时血清CYFRA21-1升高组（＞3.3
ng/ml）与正常组（≤3.3 ng/ml）的生存率曲线(Mantel′s logrank检验法，P＜ 0.05)
fig 2 The survival rate curve of the serum CYFRA21-1
elevated group (＞3.3 ng/ml) and normal group(≤3.3 ng/ml) at the end of radiotherapy(Mantel’s
log-rank test, P＜ 0.05)
2.3.2 放疗结束时血清CYFRA21-1含量较放疗前下降≥50％组与＜50％组的生存率比较，见图3。放疗结束时血清CYFRA21-1含量较放疗前下降≥50％的病人，其2年生存率12.50％(3/24)； 放疗结束时血清 CYFRA21-1含量较放疗前下＜ 50％的病人的2年生存率31.82％(7/22)。两组的生存率曲见图3，经Mantel′s log-rank检验差异m非常显著(P＜ 0.01)。
图3 放疗后血清CYFRA21-1含量较放疗前下降≥
50％ 组与血清CYFRA21-1 含量较放疗前下降＜ 50％组的2年生存率曲线 (Mantel′s log-rank检验法，P＜0.01)
fig 3 The 2year survival rate curve of the group that
the serum CYFRA21-1 content decreased≥50％
and the group ＜ 50％ at the end of radiotherapy
compared with preradiotherapy (Mantel’s log-rank test, P＜ 0.01)
3 讨论
细胞角蛋白（CK）是构成细胞骨架的中间丝状体的主要家族之一，它有19个亚型，CK1-CK19。CK19的免疫组化研究表明，覆盖正常支气管树的单层上皮、肺泡表面及呼吸道上皮来源的肿瘤均有CK19表达，但不同组织学类型的癌细胞其CK19的表达强度不同，小细胞肺癌最弱、鳞癌最强、腺癌次之[2]。过去10年中，大量的临床研究资料[1～5]已充分证实，CYFRA21-1是非小细胞肺癌患者最有价值的血清肿瘤标记物，可能代表了患者体内肿瘤的负荷量，对非小细胞肺癌的诊断、病情监视和疗效判断有较高的临床应用价值，但关于其预后意义各家报道不一[3～5]。故本研究重点观察未接受过任何治疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗前、后血清CYFRA21-1水平与预后的关系。
文献资料显示取3.3～3.6 ng/ml作为CYFRA21-1的血清水平阈值能鉴别肺的良恶性疾病[1～3]。我们按CIS公司推荐，以≤3.3 ng/ml为正常值测得初治的Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗前血清CYFRA21-1总阳性率58.70％(27/46），其中鳞癌71.43％(20/28)、腺癌38.89％(7/1)，与文献报道基本相符。
放疗作为晚期非小细胞肺癌患者姑息治疗手段的有效性早已是不争的事实。我们观察到46例Ⅲ期非小细胞肺癌患者经放疗后原发肿块均有不同程度的缩小，胸痛、血痰等症状消失。放疗结束时血清CYFRA21-1含量较放疗前明显下降(P＜0.0001)，表明放疗后患者体内的肿瘤负荷量显著降低，血清CYFRA21-1水平可以及时地反映患者的治疗情况。我们以3.3 ng/ml为分组阈值时，46例Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗前血清CYFRA21-1正常组与血清CYFRA21-1升高组间的生存曲线比较无显著性差异（P＞0.05）。将分组阈值提高到15.0ng/ml时，存活分析表明放疗前血清CYFRA21-1水平与患者的生存期仍无显著相关性（资料未显示）。我们认为Ⅲ期非小细胞肺癌患者治疗前血清CYFRA21-1水平对临床预后判断的价值不大。46例Ⅲ期非小细胞肺癌患者的Kaplan-Meier曲线存活分析显示，放疗结束时血清CYFRA21-1含量正常组（≤3.3 ng/ml）2年生存率32.14％（9/28）显著高于升高组（＞3.3 ng/ml）2年生存率5.56％（1/18），其P＜0.05。特别有意义的是，放疗结束时血清CYFRA21-1含量较放疗前下降≥50％的病人的2年生存率，明显高于放疗结束时血清CYFRA21-1含量较放疗前下降＜50％病人的2年生存率(P＜0.01)。
因此，Ⅲ期非小细胞肺癌患者放疗后的血清CYFRA21-1水平是一个有意义的阴性预后指标，尤其是放疗结束时血清CYFRA21-1含量下降程度的大小有重要的临床预后价值。
作者简介：谭永红(1963.5)，女，重庆市人，硕士，主治医师，主要从事肿瘤临床治疗方面的研究。
谭永红(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所肿瘤科，重庆400042)
郑成位(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所肿瘤科，重庆400042)
张培炽(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所肿瘤科，重庆400042)
参考文献
[1] 谭永红， 张培炽，郑成位. 非小细胞肺癌血清肿瘤标记物CYFRA211的临床应用价值[J].中华肿瘤杂志,1999,21(4):287－289.
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[3] Maeda Y, Segawa Y, Takigawa N, et al. Clinical usefulness of serum cytokeratin 19 fragment as a tumor marker for lung cancer[J]. Inter med,1996, 35(10):764－771.
[4] Pujol J L, Grenier J, Parrat E, et al. Cytokeratins as serum markers in lung cancer: a comparison of CYFRA211 and TPS[J]. Am J Reapir Crit care Med,1996,154(3 Pt 1):725－753.
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[6] 祝绍琪，何廷尉.假设检验－非参数法[A].见：杨树勤主编.中国医学百科全书医学统计学[M].上海：上海科学技术出版社，1985.129－142.
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