胃癌组织中血管内皮生长因子的表达及临床意义

山东医药 2000年第19期第40卷 临床研究

作者：管金平　韩玉娟　李希印　华正进　姜勇刚　高占军

单位：青岛市第二人民医院　山东青岛266033

　　肿瘤的血管形成在肿瘤生长、浸润及转移进程中发挥重要作用。血管内皮生长因子（VEGF）主要由肿瘤细胞分泌和激活，能促进肿瘤血管生成，加速肿瘤的生长、浸润及转移进程。VEGF是近来发现的最重要的血管生成调节因子^［1］，研究证实，消化道肿瘤、膀胱癌、造血系统肿瘤均存在VEGF过度表达。我们采用免疫组织化学染色技术检测了100例胃癌患者癌组织中VEGF的表达情况，旨在探讨VEGF与胃癌病理因素之间的关系。

　　1　资料与方法

　　1．1　一般资料　取1996年1月至1999年6月在我院行手术治疗的100例胃癌患者的癌组织标本，均经病理组织学证实诊断，常规用10％福尔马林固定，石蜡包埋。100例患者中，男76例，女24例；年龄33～78岁，平均56岁。术前均未接受化疗或放疗。按全国胃癌协作组制定的标准进行病理诊断和分级，分期采用国际TNM统一分期法。本组80例行胃癌根治术，20例行姑息性切除术。对照组为50例胃良性病变（浅表性胃炎20例、萎缩性胃炎30例）患者的胃镜活检标本。

　　1.2　方法　兔抗人VEGF抗体（1／100）购自Sant-

　　aGruz公司，SP试剂盒及DAB试剂盒均购自北京市中山生物制剂有限公司。采用链霉菌素―生物素（S-P）对切片进行染色。组织切片厚4μm，染色步骤按S-P免疫组化试剂盒说明书要求进行。统计方法采用X²检验。

　　1.3　判断标准　镜下细胞浆或细胞核呈棕黄色着染者为VEGF标本阳性细胞。切片中阳性细胞率大于或等于25％为阳性，小于25％为阴性。

　　2　结果

　　VEGF主要表达于癌细胞浆或细胞核。胃癌组VEGF阳性75例，对照组VEGF阳性7例；胃癌中VEGF阳性表达率（75％）显著高于对照组（14％），P＜0.001。VEGF的阳性表达与肿瘤大小、组织分化无关，P＞0.05，但与胃癌浸润深度、转移及TNM分期关系密切（P＜0.001），见表1。

　　3　讨论

表1　VEGF表达与胃癌病理因素之间的关系

　　人类VEGF基因由8个外显子和7个内含子构成，由于剪切方式不同，VEGF基因可产生4种分子量为34～45KD的高度糖基化的碱性蛋白。

　　VEGF是一种具有正调控作用的血管生长因子，可特异性地促进内皮细胞生长及血管生成，并能增加血管的通透性^［2］，导致血浆蛋白和纤维蛋白外渗至细胞外间隙，而外渗的纤维蛋白与其他蛋白质（如纤维连接蛋白等）凝结成纤维凝胶，则为成纤维细胞、内皮细胞和其他细胞移动侵入提供暂时的基质成分，并最终转化为血管化的连接组织^［3］。此外，VEGF还是一种选择性促内皮细胞有丝分裂素^［4］，可直接刺激新生血管生长。肿瘤血管生成受血管生长因子调节，而VEGF是其中最重要的。研究证实，恶性肿瘤细胞能分泌大量VEGF，促进肿瘤的新生血管生成及间质产生；消化道肿瘤、膀胱癌、造血系统肿瘤都存在VEGF的过度表达。

　　Folkman认为，肿瘤早期直径很小时并无血管活性，极少发生转移；肿瘤迅速增大、细胞数增加至临界数值时，则启动了血管形成的表型，产生强力的血管生成活性，进入血管化期VEGF的表达随之增加。本文胃癌组VEGF的阳性表达率明显高于对照组，说明胃癌的生长与癌细胞大量表达VEGF及VEGF促进血管生成关系密切。由于VEGF的高表达加速了肿瘤血管生长和间质的产生，故致肿瘤体积增加，生长迅速。

　　Nakata采用Northern　blot方法检测了44例大肠癌患者的癌组织标本，发现VEGF-mRNA的表达与肿瘤血管、淋巴管数量呈正相关，但与Dukes分期和组织类型无关^［5］。Maeda^［6］报道，VEGF阳性胃癌患者的预后较差，术后肿瘤易复发。本研究发现，胃癌组织中VEGF的阳性表达与浆膜浸润深度、转移、TNM分期显著相关，与Nakata及Maeda的研究结论相吻合。本研究进一步表明了VEGF与肿瘤浸润性生长和转移的关系，即肿瘤浸润越深，越易发生血道、淋巴道及邻近脏器转移；TNM分期越晚，患者预后越差。

　　综上所述，VEGF的阳性表达可作为一个独立的预后因子，为估计肿瘤有无转移和是否复发提供依据，并可指导手术后的治疗。参考文献

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　　2，Tanigawa N，Amaya H，MatsumuraM，et al.Correlation between express of vascular endothelial growth factor and tumor vascularity and patient outcome in human gastric carcinoma.J Clin Oncol，1997，826.

　　3，Brown R，Lanir N，McDonagh J，et al.Fibroblast migration in fibrin gel matrices.Am Jpathol，1993，142：273.

　　4，Leung DW，Cachianes G，Kuang WJ，et al.Tumor vasculaar permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogensis.JClin Invest，1989，84：1470.

　　5，Nakata K，Ito K，Fujimori M，et al.Involvement of vascular endothelial growth factor and urokinase-type plsminogen activator receptor in microvessel invasion in human colorectal cancers.Int J cancer，1998，79：179.

　　6，Maede K，Chung YS，Ogawa Y，et al.prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcinoma.Cancer，1996，77：858.

（2000-07-04收稿）