转移性肝癌组织间置管后装放射治疗

中华放射肿瘤学杂志 1999年第3期第8卷 论著

作者：孟岩　金冶宁　孙志宏　蓝莉　张柏和　余友渔

单位：200433 上海，中国人民解放军第二军医大学长海医院放射治疗科（孟岩、金冶宁、蓝莉、余友渔）；中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院（孙志宏、张柏和）

关键词：结直肠肿瘤；肝肿瘤/放射疗法；肝肿瘤/继发性；生存率

　　【摘要】　目的　观察转移性肝癌组织间插植后装放射治疗的效果和毒副反应，探讨其应用于治疗结、直肠癌术后肝转移的可行性。方法　对25例结、直肠癌术后确诊肝转移患者行组织间插植后装放射治疗。剖腹探查术中置管18例，B超引导经皮肝穿刺置管7例。放射源为高剂量率¹⁹²Ir，每次照射8～10Gy，总量30～40Gy，3～5次，1～2周内完成。结果　25例无明显毒副反应，1，3，5年生存率（按寿命表法）分别为81.8%，34.5%，10.2%。瘤胚抗原(CEA)滴度变化可作为肿瘤控制与否及有无肝内、外隐匿病灶的重要指标。结论　术中、B超引导肝穿刺2种置管法安全、可靠；作为局部根治性治疗手段，对原发于结、直肠的肝转移癌的治疗是有效的。

High dose rate interstitial radiation of hepatic metastasis

　　from colorectal carcinoma　

　MENG Yan^*,JIN Yiening,SUN Zhihong,et al.^* Department of Radiation Oncology,Changhai Hospital, Second Medical University,PLA, Shanghai 200433

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the results, radiation toxicity and feasibility of high dose rate (HDR)interstitial brachytherapy for hepatic metastasis from colorectal carcinoma. 　Methods　From November 1992 to May 1997, 25 patients with unresectable hepatic metastasis from colorectal carcinoma underwent HDR interstitial brachytherapy. In the 25 patients, the treatment was done by laparotomy in 18 and in the other 7 it was given with the guide of B ultrasound.The radiation source was high dose rate ¹⁹²　Ir. All patients received 8～10Gy/F, to a total dose of 30～40Gy，3～5F，1～2 weeks. 　Results　No acute or chronic radiation toxicity was observed in the follow up. The 1-,3-and 5-year survival rates were 81.8%, 34.5% and 10.2%. CEA might be an important marker to detect metastasis inside or outside of the liver. 　Conclusions　This innovative and radical approach to unresectable colorectal hepatic metastasis has proved its safety, reliability and effectiveness. Further study is needed to see if the HDR interstitial brachytherapy is as effective as surgical resection.

　　【Key words】　Colorectal neoplasms;Liver neoplasms/radiotherapy;Liver neoplasms/secondary;Survival rate

　　肿瘤组织间插植后装放射治疗在肿瘤治疗中有着重要的地位。通过手术或非手术途径的置管方法，可将其应用于全身多处肿瘤的治疗，应用于转移性肝癌的治疗则开展较少^［1］。Dritschilo等^［2］首次报道术中置管一次性大剂量治疗原发于结、直肠的转移性肝癌11例。Thomas等^［3］再次报道其22例治疗情况。作者从1992年11月至1997年5月，以肿瘤内置管分次后装放射治疗共治疗来源于结、直肠的转移性肝癌25例，现回顾分析如下。

　　1　材料与方法

　　1.1　病例选择：25例均为结、直肠癌术后患者，发现肝转移在结、直肠癌根治术后6～63个月，平均21个月。经CT，MRI，B超和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)滴度测定而确诊。在治疗时，原发灶无复发且无肝外转移灶。男性18例，女性7例。年龄范围32～76岁，平均年龄46岁，年龄大于70岁者3例。原发灶：结肠13例；直肠12例。CEA滴度异常增高19例（76％），范围在36～98μg/L。本次治疗前2～6周有7例曾行肝动脉插管化疗。

　　1.2　病灶情况：根据CT，MRI，B超、血管造影检查结果，本组单发病灶6例，多发病灶19例。单纯肝左叶5例、右叶16例，累及2叶者4例。每例病灶数1～6个（平均3.2个 ），其最大直径范围2～9cm (平均4.2cm)，＜5cm者16例，≥5cm者9例。治疗体积16～366cm³。

　　1.3　治疗方法

　　1.3.1置管方法：（1）剖腹探查术中置管法：根据肿瘤的位置、数目、大小、深度确定施源管的植入方向、深度、数目，将其自腹壁引出并妥善固定。术中可借助B超探查，使置管更加准确、安全且不遗漏病变；（2）B超引导经皮肝穿刺置管法：在B超引导下，根据肿瘤的位置、数目确定导管的植入方向、深度、数目，妥善固定于腹壁。肿瘤截面直径≤2cm者可置单管，≥3cm者行多管多平面插植。对由多个肿瘤形成的融合灶，按融合灶大小进行插植。置管时使施源管贯穿肿瘤，管间距1.0～1.5cm，每例置管数为1～9个，并使插植管或平面间平行。插植截面形成一定的几何形状，如：三角形、矩形、梯形。最大限度满足巴黎系统要求，使靶区剂量分布合理，靶区表面中心平面剂量为85%。

　　1.3.2　照射方法：剖腹探查术中置管的患者于术后第1～3天开始治疗，B超引导肝穿刺置管的患者于当天即开始治疗。术中置管18例；B超引导经皮肝穿刺置管7例，其中4例有手术禁忌，3例拒绝手术。放射源为高剂量率¹⁹²Ir，每日治疗1次。将肿瘤边缘或其融合区边缘外扩0.5～1.0cm定为靶区，每次靶区剂量8～10Gy，3～5次，D_T30～40Gy，1～2周。

　　1.3.3　置管过程中及疗后对微小病灶的处理：在置管过程中，对已为B超探查到的直径≤1.5cm的微小病灶均行术中或经皮瘤内无水酒精注射。术中置管者共有6例，B超引导置管者共有3例。

　　1.4　随访：全部病例随访至今，中位随访期38个月。随访期1年25例、3年16例、5年7例。

　　1.5　统计方法：生存率按寿命表法计算。

　　2　结果

　　2.1　肿瘤局部控制和患者生存情况：平均间隔1～3个月复查B超；6～12个月复查CT和(或)MRI。局部控制标准：（1）治疗部位肿瘤完全消退且无复发；（2）部份病灶经治疗后仍有≤2cm的残留灶，经定期随访检查无变化，并结合影像学特征，CEA滴度已降至正常等因素，亦可将其视为局部控制。1年局控率为60.0％（15/25），1，3，5年生存率分别为81.8％，34.5％，10.2％。2例长期生存患者的情况是：1例为单一孤立病灶，另1例为2个病灶；其病灶最大直径为2～3cm；总剂量均为40Gy。原发灶Duke's分期为B₁,C₁。单发病灶与多发病灶的患者1，3，5年生存率分别为91.6%，54.4％，20.8％和79.7％，29.3％，4.8％。

　　2.2　局部治疗失败和死亡病例情况：局部病灶治疗失败共12例，其中疗后3个月内B超复查证实未控5例，在5年随访中转移灶复发7例。12例中瘤灶或融合病灶≥5cm占7/12，瘤灶数≥3占3/12。截至随访日共死亡15例，主要死亡原因是：原发灶复发6例，肝外转移8例，原因不明1例。

　　2.3　CEA滴度变化：治疗后1～3个月复查CEA，19例升高的病例中有15例降至正常（≤20μg/L），4例CEA仍异常升高者，经随访检查证实：1例未控，1例肝内转移，2例肺转移。

　　2.4　副反应和并发症：18例术中置管患者，手术出血量为400～600mL，无伤口感染和延迟愈合。B超引导肝穿刺置管者无明显肝包膜下或腹腔内出血。在治疗中患者感轻度肝区胀痛和(或)恶心、呕吐，多数可以耐受。2例因治疗体积较大（299cm³、336cm³）有恶心、呕吐和右上腹部轻压痛，经对症处理，症状可缓解；丙氨酸转氨酶也轻度升高（1036nmol· s^－1/L，1245nmol· s^－1/L，正常值667nmol· s^－1/L），治疗后1个月恢复正常。所有病例未发现明显并发症。

　　3　讨论

　　结、直肠癌治疗失败的主要原因，一是原发灶局部复发，二是远地转移，而肝脏则是其远地转移之首。近年来，随着诊断和各种治疗技术的提高，早、中期结、直肠癌的局部控制已有较大改善，而肝转移灶的治疗效果如何亦成为影响其预后的重要因素。

　　原发于结、直肠癌的转移性肝癌的治疗多用外科手术切除或肝动脉介入治疗，但效果以手术切除为最好，5年生存率可达25％～40％。由于转移性肝癌大部为多发性病灶，转移灶部位深或与大血管关系紧密，以及其它手术禁忌证，切除率仅有30％^［2］。对不能手术者可行肝动脉内栓塞、化疗。虽然肝动脉介入治疗明显优于全身化疗，但亦多为姑息治疗。王振堂等^［4］观察了31例来自结、直肠肝转移癌肝动脉介入治疗效果，1，2，3年生存率分别为63.2％，11.1％，6.7％，无5年生存者。金冶宁等^［5］报道356例原发性肝癌放射治疗表明：单纯放射治疗原发性肝癌是有效的，通过综合治疗对部分患者可能达到治愈目的，放射治疗结、直肠癌肝转移是有效的。但是，转移性肝癌的病灶较多而分散，肝脏随呼吸而上下移动，外照射的靶区因此而被迫放大，正常肝组织亦受到同等照射，患者多难以耐受。而剖腹探查术中或B超引导肝穿刺瘤内置管照射，其靶区与瘤灶相对固定，可充分发挥组织间插植照射的特点。通过足量的近距离照射，使许多丧失手术切除机会的患者得到类似切除的治疗效果。Thomas等^［3］报道采用术中瘤内置管一次性大剂量照射法，治疗来源于结、直肠的转移性肝癌22例，6个月和26个月局控率分别为75％和26％。作者研究的资料1年局控率为60.0％和1，3，5生存率分别为81.8％，34.5％，10.2％。我们采用置管后分次照射，从肿瘤放射生物学方面考虑，应更有益于肿瘤细胞的有效杀灭。

　　瘤灶体积大小及侵及范围是决定患者局部治疗效果的主要因素。本组12例局部治疗失败中病灶直径≥5cm占7/12。转移灶数目亦与生存期关系密切，一般认为孤立性病灶切除后5年生存率为42％，单叶多灶者为15％，而两叶广泛转移者仅为1％^［6］。王振堂等^［4］观察肝动脉介入治疗大肠癌肝转移31例，单发病灶和多发病灶1，3年生存率分别为91.7％，12.3％和57.7％，2.1%。而本组单发病灶和多发病灶1，3，5年生存率分别为91.6％，54.4％，20.8％和79.7％，29.3％，4.8％，由于病例数少差异无显著意义(P＞0.05)。本组14例死亡原因明确的病例中肝外转移占8/14，原发灶复发占4/14。因此，如何减少和预防原发灶复发和多发的远地转移应是提高结、直肠癌综合治疗效果的重要途径。

　　有关的副反应主要与肿瘤的大小和治疗体积有关，均为暂时的，可以耐受或经对症处理可完全缓解的，未发现严重的毒副反应和并发症，且转移性肝癌的肝脏较少伴有肝硬化。因此，只要被照射的累积体积适宜，患者均可较好地耐受。Thomas等^［3］认为肝脏受照射的体积范围应与手术切除范围标准相当，即潜在未被照射的体积应不超过剩余正常肝脏体积的30％～40％。

　　CEA升高对结，直肠癌肝转移的诊断及预后均有重要的临床意义。Hohenberger等^［7］报道大肠癌肝转移时CEA异常升高者占73.7%。本组治疗前CEA阳性率为76％。治疗后连续测定CEA将有助于疗效的观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA恢复正常。本组19例CEA升高者中15例在治疗后3个月内恢复正常，有4例CEA仍持续性升高，经随访检查均发现另有转移灶存在。因此，对治疗后CEA仍异常升高者应做进一步分析与检查，它多提示肝内、外有隐匿病灶存在。

　　总之，转移性肝癌组织间插植放射治疗是近年来应用的新方法，作为原发于结、直肠肝转移癌的局部根治性治疗手段是安全、有效的。对不能手术切除者，它可以作为一种可供选择的方法之一。鉴于总结病例少，其效果能否与手术切除相比，尚需对更多的病例做进一步观察。

　　参考文献

　　1　孟岩,孙志宏,陈汉.转移性肝癌肿瘤组织间置管后装放射治疗.中国实用外科杂志,1995,15(5):271-272.

　　2　Dritschilo A, Harters KW, Thomas D, et al. Intraoperative radiation therapy of hepatic metastases: technical aspects and report of a pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1988, 14(5):1007-1011.

　　3　Thomas D,Nanta R,Rodgens J,et al. Introperative high-dose rate interstitial irradiation of hepatic metastases from colorectal carcinoma. Cancer, 1993,71:1977-1981.

　　4　王振堂,贾雨辰,田建明,等.肝动脉栓塞、化疗治疗转移性肝癌的疗效观察.中华放射学杂志,1991,25增刊:14-18.

　　5　金冶宁，王雅杰，孟岩，等.356例肝癌的放射治疗和综合治疗.中华放射肿瘤学杂志，1997，6（3）:157-161.

　　6　汤钊猷，主编.现代肿瘤学.上海:上海医科大学出版社,1993.

　　7　Hohenberger P,Schlag PM,Gerneth T,et al. Pre and postoperative carcinoembryonic antigen determinations in hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg, 1994, 219(2): 135.

收稿：1998-11-14