肝癌诊治现状与展望

中国普外基础与临床杂志 2000年第4期第7卷 述　评

作者：汤钊猷

单位：上海医科大学肝癌研究所　上海　200032

　　关键词： 原发性肝癌；肝细胞癌；诊断；外科治疗；局部治疗；复发；转移

　　【中图分类号】　R735.7； R-103　　　【文献标识码】　C

　　【文章编号】　1007-9424(2000)04-0205-03

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA

　　CURRENT STATUS AND FUTURE PROSPECTS

　　20世纪人类对肝癌的研究取得了长足的进步。对病因的认识有所更新，乙型和丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮水污染、饮酒以及遗传易感性等已成为肝癌发病的主要背景； 无症状肝癌的早期发现已成为现实，并证实普查可降低高危人群的肝癌死亡率； 由于甲胎蛋白的应用和影像医学的进步，肝癌诊断已由“较难”变为“较易”； 有效的治疗也由单一的外科变为以外科为主、局部治疗为辅、多种治疗方法和模式有机结合的格局； 预后由“不治”变为“部分可治”； 基础研究则由整体和细胞水平进入到分子水平。

　　目前肝癌预后在一些研究中心已有所改善。如上海医科大学肝癌研究所(简称我所)住院肝癌患者的5年生存率已由60～70年代的8.2%提高到80～90年代的43.5%。但就全人群而言这种改善仍十分缓慢。如美国肝癌的相对5年生存率，在1974～1976年间白人为4%，而1986～1993年间仅上升为6%； 黑人由1%上升为4%(Landis等1998)。我国江苏启东肝癌5年相对生存率70年代为2.2%，而80年代仅为2.3%。

　　1　肝癌诊断方面的现状与展望

　　在肝癌诊断研究的历程中，甲胎蛋白为代表的肝癌标记和影像医学的进步是具有划时代意义的大事，它们是使肝癌诊断由难变易的基础。关于肝癌标记，近年没有太多进展。有报道用敏感的酶免疫法测定异常凝血酶原(DCP)，小肝癌的阳性率已提高到53%。1999年Okuda等认为此法使小于2 cm肝癌的敏感性由20%提高到35%，大于3 cm肝癌则由56%提高到

　　78%。近年的彩色超声、螺旋CT和磁共振成像(MRI)等的进展，都导致肝癌疗效的提高。我所上述5年生存率由8.2%提高到43.5%，和这两个阶段肝癌的中位直径由10 cm降低到7 cm是相符合的。但过去认为能检出0.5 cm肝癌的碘油CT，通过肝移植切除肝脏的病理对照，发现其敏感性仅为37%，且有假阳性(Bizollon等1998)。

　　21世纪肝癌诊断的含义将拓宽。除诊断指标外，肝癌预后指标或复发转移预测指标将成为21世纪的重要研究目标。除已报道的增殖细胞核抗原(PCNA)、AFP mRNA等外，近年进展有三： ①肿瘤血管相关指标。如循环中血管内皮生长因子(VEGF)测定可能是肝癌转移的有用标记(Jin-no等1998)； 血中的血小板源性内皮细胞生长因子(PD-ECGF)，也可能是肝癌进展的一个指标。②免疫相关指标。对比有淋巴细胞浸润的肝癌和没有淋巴细胞浸润的肝癌，前者门静脉癌栓率较低，切除后复发率较低，5年生存率较高。术前检测自然杀伤细胞(NK)活性也有助预测预后。巨噬细胞金属弹性蛋白酶mRNA(macrophage metalloelastase mRNA)也可作为肝癌切除后分子预后指标。③其他分子指标。如尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)、Ki-67、转移抑制基因Kai-1、端粒酶活性和p16甲基化等均有报道。我所证实VEGF mRNA与肝癌的侵袭性呈正相关(Li等1998)，微血管密度(MVD)与小肝癌的5年生存率呈负相关(Sun等1999)，转移抑制基因Kai-1的表达与肝癌的侵袭性呈负相关(Sun等1998)，其他如uPA、细胞间粘附分子(ICAM-1)等均有潜在的预测预后价值。

　　2　肝癌早期发现的现状与展望

　　70年代开展的对亚临床肝癌或小肝癌的早期发现，是20世纪人类对肝癌研究的一大进步，至今尚没有其他途径取得像小肝癌切除所取得的大幅度提高生存率的效果。近年支持普查的报道有所增加。Zoli等(1996)在164例肝硬变患者中查出34例肝癌，单个或小于4 cm者占76%，认为对肝硬变患者每3～6个月作超声显像可检出早期肝癌。Sarasin等(1996)认为肝癌普查可在较低耗费的条件下有效延长生存期。Izzo等(1998)在1 125例有HBV或HCV背景的人中查出67例肝癌，其中24例获切除，切除后中位生存期为26个月。但Larcos等(1998)则认为普查并不降低死亡率，而每查出一例肝癌耗费8 472美元，且所有查出的肝癌均不能切除。我所前瞻性随机分组肝癌普查试验发现，普查组与对照组相比，查出的肝癌数为86例比51例，直径≤5 cm肝癌占45.3%和0%，切除比例为46.5%比7.8%，5年生存率为52.7%比0%，肝癌死亡率为77.3/10⁵比121.4/10⁵； 认为在高危人群每6个月用AFP和超声显像监测，可查出小肝癌并降低死亡率，但条件是对查出的对象作出诊断要早，且治疗要及时和充分(Yang等1997，杨秉辉等1999)。

　　21世纪，肝癌普查仍是提高肝癌预后的重要一环，除普查方法进一步改进外，普查的运行机制将是瓶颈问题(如谁来支付普查费用等)，经济状况将是重要制约因素。预期将出现多种早期发现方式的同时并行，如高危人群普查、高危人群的主动接受监测，以及年度体检等。

　　3　肝癌外科治疗的现状与展望

　　整个20世纪外科治疗占肝癌治疗的主导地位，其进展可归纳为： 小肝癌切除、大肝癌切除、亚临床期复发的再切除、不能切除肝癌的缩小后切除和肝移植。我所368例生存5年以上的肝癌患者中，53.8%为小肝癌切除，30.7%为大肝癌切除，12.8%为切除以外的姑息性外科治疗，仅2.7%为非手术治疗。2 271例手术切除患者的5年生存率由前20年的24.6%提高到后20年的51.5%，与小肝癌在全组中的比例由17.8%提高到44.2%有关。963例小肝癌切除患者的5年生存率达65.1%，而1 308例大肝癌切除患者仅为38.8%。108例不能切除肝癌经姑息性外科治疗缩小后切除者为64.7%，85例不能切除肝癌经TACE治疗缩小后切除者为56%。文献中小于5 cm肝癌切除的5年生存率约为50%左右。Takayama等(1998)认为分化好、含“肝三联”(肝动脉、门静脉和肝管)的早期肝癌，是一类绝大部分可获得手术根治的肝癌，其5年生存率达93%。近年肝癌切除总的5年生存率也提高到38%～47%不等。肝癌外科禁区已被一一突破，如Takayama等(1998) 30例尾叶肝癌切除的5年生存率达41%。手术操作倾向于简化，连大肝癌切除也可不用肝门阻断。

　　近年有一些关于肝癌用肝移植和手术切除的对比。Michel等(1997)报道，5年生存率肝切除(102例)为31%，肝移植(113例)为32%，但5年无瘤生存率则为14%比60%。Colella等(1998)报道，5年生存率肝切除(41例)为44%，肝移植(55例)则为68%。Otto等(1998)认为肝切除(52例)和肝移植(50例)相比，其3年生存率和复发率均无明显差别，认为从肿瘤学角度，肝移植的优越性是不肯定的。为此，肝移植仅适于早期肝癌由于肿瘤的位置或肝功能的缘故而不能切除者。Yamamoto等(1999)对比294例肝切除和270例肝移植，其生存率相仿，而手术死亡率则切除者较低，认为肝移植只适于肝癌复发和/或肝功能进行性衰竭者。1999年Nature报道cyclosporine可直接促癌，其作用并非是抑制免疫反应的结果。

　　21世纪外科仍将在肝癌的治疗中占重要地位，其作用还可能因其他疗法的进步，特别是局部治疗与生物治疗的进步而赋予新的生命力。但在小肝癌的治疗上，外科可能部分被局部治疗所取代； 在大肝癌的治疗上，随着局部治疗的进步，外科将在缩小后切除方面发挥更大作用； 由于预防复发转移研究的进步，外科治疗将有较大幅度提高。

　　4　肝癌非手术治疗的现状与展望

　　在肝癌治疗研究的历史中，继外科治疗后，化疗和放疗是第二个进步，而第三个进步当推局部治疗。其中经导管动脉内化疗栓塞(TACE)已取代放疗成为多数不能切除肝癌的首选疗法。文献认为TACE适于Child A或Okuda Ⅰ期的多结节肝癌(Florio等1997)。但也有认为TACE并不延长不能切除或晚期肝癌的生存期(Bruix等1998，Pelletier等1998)。TACE也有一些负面问题，如随TACE次数增多而出现的肝功能障碍。另一局部治疗是经皮乙醇注射(PEI)，对小肝癌的疗效仅次于切除；对较大肝癌也有效，如单个5～8.5 cm肝癌的4年生存率为44%(Livraghi等1998)。Ohnishi等(1998)认为醋酸注射优于乙醇注射，小肝癌的2年生存率为92%比63%。经皮微波治疗也有认为优于PEI的，5年生存率为78%比35%(Seki等1999)。我所冷冻治疗80例小肝癌的5年生存率为55.4%(Zhou等1998)。局部治疗最大问题是治疗的不彻底性。

　　全身化疗无太多新发展，Paclitaxel对肝癌也未见疗效(Chao等1998)。动脉内化疗合并干扰素α-2b对仍局限的较晚期肝癌有效(Urabe等1998)。生物治疗中，胸腺素也有助提高TACE疗效(Stefanini等1998)。CTL治疗优于LAK细胞治疗(Yamauchi等1997)。三苯氧胺的疗效仍有争议(Gallo等1998)。随机分组试验认为Octreotide使晚期肝癌中位生存期由4个月延长至13个月(Kouroumalis等1998)。综合治疗是一个趋势。越来越多的学者主张TACE与PEI合用以治疗不能切除的肝癌。比较TACE+PEI治疗86例3.1～8.0 cm肝癌，5年生存率为47%(Lencioni等1998)。还有报道83例大于3 cm肝癌TACE+PEI治疗的5年生存率为35%，属Child A和3～5 cm肿瘤者达75%(Tanaka等1998)。我所结果提示，5年生存率三联治疗(肝动脉结扎HAL+肝动脉插管HAI+放疗RT/放射免疫治疗RAIT/冷冻治疗)者为33.5%； 二联治疗(HAL+HAI，或HAL/HAI+RT/冷冻治疗)者为17.9%； 单一治疗(HAL或HAI或冷冻治疗)者为16.7%。这个顺序和各组的二期切除率相关，分别为34.8%、13.1%和1.6%。

　　21世纪肝癌的非手术治疗中，局部治疗仍将有较大发展，如经皮使用可扩展的RF(射频)针型电极，治疗小于3.5 cm肝癌，随访10个月后15/21无瘤生存(Rossi等1998)。近年放射治疗的发展已带有局部治疗性质，如三维适形放疗部分缓解率为58%(Cheng等1999)。质子放疗也很有希望。化疗中，前体药是一个重要方向，如Capecitabine是5-Fu的前体药，此药在PD-ECGF表达阳性的肝癌细胞可转化为有细胞毒的5-Fu，而侵袭性高的肝癌多表达PD-ECGF。生物治疗将在21世纪发挥有战略意义的作用。由于肝癌的多因素、多阶段形成，综合治疗将是一个长期的方向。

　　5　肝癌复发转移研究的现状与展望

　　肝癌根治性切除后的5年复发率高达61.5%，因此肝癌复发转移的研究已引起广泛的关注，将成为21世纪肝癌研究的一个重点。肝癌的肝内复发可有两个来源，一是“肝内转移”，另一乃多中心发生，前者的关键是肝癌细胞的侵袭性。复发转移的研究可分为临床与实验研究两个部分。临床方面，我所曾报道根治性切除后用AFP监测可发现亚临床期复发，再切除可明显延长生存期(Tang等1984)； 至今已有154例复发的再切除，其5年生存率达56.1%； 我所105例根治性切除，术后作留置肝动脉/门静脉插管化疗栓塞，3年复发率为18%，对照为33%(吴志全等1999)。实验研究主要包括分子水平的研究、肿瘤血管的研究、转移模型建立及其干预等。我所发现，与侵袭性呈正相关者有p16(CDKN2)突变、p53突变、 p21(ras)、 mdm-2、 c-erb B-2、 TGFα(转化生长因子α)、EGFR(表皮生长因子受体)、 VEGF、 MMP-2、 ICAM-1、 uPA及其受体uPA-R与抑制剂PAI-1等； 与侵袭性呈负相关者如nm23-H1、 Kai-1、 TIMP-2(金属蛋白酶的组织抑制剂-2)、整合蛋白α5(Integrin α5)和钙粘蛋白(E-cadherin)等。提示肝癌侵袭性的分子水平变化与其他实体瘤相仿，但小肝癌的生物学特性略好于大肝癌者(Tang等1998，1999)。我所还研究了MVD、VEGF、PD-ECGF、Endostatin等，证实肿瘤血管与肝癌的复发转移有重要关系。关于转移模型，我所建成在肝内、肺和淋巴结转移率达100%的LCI-D20模型； 还建成接种于裸鼠肝脏出现肺转移的MHCC97细胞系，均为国际上首例(Sun等1996，Tian等1999)。关于干预试验，我所证实多种抗血管生成制剂在LCI-D20模型有抑制肿瘤和转移的作用，包括苏拉明、TNP-470、突变型flk-1基因转染、endostatin和干扰素α等。其他干预治疗也有类似作用，如反义H-ras寡核苷酸、金属蛋白酶抑制剂BB94、肝素等，但未证实单独应用全反式维甲酸在LCI-D20模型中的作用。我所还发现染色体8p的缺失与肝癌转移有关(Qin等1999)。

　　21世纪人类基本攻克肝癌是可能的，因为20世纪的后50年间肝癌诊治水平加速度进步的态势将会继续，人类基因组计划的迅速进展也为揭开肝癌的奥秘提供了条件。但由于发病上的多因素、多阶段的特点，肝癌临床与研究的进展仍将是渐进的，经济也将成为制约其进展的重要因素。

　　【作者简介】　汤钊猷(1930年-)，教授，中国工程院院士。主要贡献为肝癌的早期诊断与治疗，提出“亚临床肝癌”概念，肝病权威汉斯·珀波认为“这是人类对肝癌认识与治疗的巨大进展”，其原理并引伸到不能切除肝癌的缩小后切除。近年又开展肝癌复发转移的研究。

(2000-04-11收稿)