对《中药治疗男性不育的临床研究指导原则》有关问题的商讨

中药新药与临床药理 1999年第4期第10卷 学术探讨

作者：王　琦

单位：中国中医药报社，北京100027

　　关键词： 男性不育；方案评价

　　摘要：对《中药新药治疗男性不育的临床研究指导原则》的病例选择标准中的西医诊断标准、中医辨证、纳入病例标准及临床试验中的有关问题进行了分析讨论，提出了作者的观点，为进一步完善中药治疗男性不育的临床评价方案提供参考。

　　中图分类号：285.6

　　文献标识码：A　　文章编号：1003-9783(1999)04-0245-03

　　卫生部《中药新药治疗男性不育的临床研究指导原则》(下简称《原则》)已颁发5年，我们在学习和申报新药实际执行的过程中，遇到了一些学术性的问题，兹提出供商讨，以就正于同道。

　　1　关于病例的诊断标准

　　1.1　不育症诊断婚后时间的确定　长期以来，有定为1年的，有定为2年的，也有定为3年的。根据有关调查表明，男女性生活正常，不采取任何避孕措施，一般在婚后(同居)12个月，有80%左右女方可以怀孕，第12～24个月10%可以受孕。因此，国际妇科联合会将不育症的时间定为2年。《原则》将不育时间定为婚后“一年以上”，这一时间符合WHO《不育夫妇标准检查与诊断手册》(以下简称《诊断手册》)“至少12个月”的规定。但在表述上宜以有效的性生活时间为准，描述不育的时间宜用月数，而不用年表示。

　　 1.2　男性不育的轻重分级问题　对男性不育的轻重分级的检验，《原则》只涉及“精子浓度”与“精子活动力”分级两个方面。就精子浓度而言，WHO《诊断手册》精液标准的精子浓度低于20×10⁶个/mL为少精症，而《原则》以A级精子浓度≥40×10⁶个/mL；＜40×10⁶个/mL、≥20×10⁶个/mL为B级精子浓度(属轻度不育症指标之一)，低于40×10⁶个/mL即为少精子症。《原则》与《诊断手册》之间的差异应予统一。精子活动分级问题，《原则》中男性不育的轻重程度按精子活动力分级，即重度(0度，不活动，无向前运动)；中度(Ⅰ度，活动不良，运动微弱)；轻度(Ⅱ度，活动一般，有中等的向前运动)。但因轻、中、重度未能按%显示其比例，临床难以依此诊断与掌握运用。按照WHO《诊断手册》，即A级快速向前直线运动的精子少于25%即属于弱精子症，或A+B级，即快速直线运动+慢性直线运动的精子之和＜50%，也属弱精子症，《原则》应明确按此作为诊断标准。我们课题组在临床验证方案中作了以下分级，见附表。

附表　男性不育轻重分级标准

　　1.3　精液分析　是一个综合指标，其中一项出现异常，即可导致不育症，因而不能忽略对精浆的诊断。精浆诊断主要包括精液量、粘稠度与pH值几个方面。

　　(1)精液量问题　国内有关精液量标准一般为2.0mL～6.0mL，少于1.5mL，大于8mL则视为异常。精液量少，精子总量必少，精液量过多，往往精子被稀释，使密度降低，《原则》对此从入选标准到疗效性观察均未提及，临床上确有精液量＜2.0mL的患者，WHO《诊断手册》对精液量＜2.0mL而精子数低于正常标准的诊断为少精子症，并有“无精液”的诊断名词(精液0.0mL)。《原则》对此应有相应规定。

　　(2)粘稠度　精液粘稠度有偏高、中等、偏低之分，偏高、偏低都可影响生育。外观或粘稠度异常，则属精子有凝集现象或精浆异常。

　　(3)pH值　精液的pH值大小，对精子的活动力、成活率以及正常的代谢均有很大影响。pH值一般为7.2～7.8之间，如果＜7.2或＞7.8均为异常，使精子活力下降。《原则》中在疗效性观察中有检测要求，但诊断标准未明确，亦未提示正常值。2　关于中医辨证存在的问题

　　2.1　病证关系颠倒，表述含混　《原则》中，对男性不育的中医辨证分为肾阳虚证、肾阴虚证、痰湿内蕴证、肝郁血瘀证四型。肾阳虚证主证是(1)精液过冷，婚后不育。这里“精液过冷”如何判定“婚后不育”，本患不育之病，却又置于证下。(2)性欲淡漠或阳痿、早泄。其一，阳痿、早泄均为各自独立病名，此处却置于证下，颠倒了二者关系；其二，《原则》中“阳痿”分出心脾两虚证等6个证；“早泄”分肝经湿热证等4个证，这10个分证均统于男性不育的“肾阳虚证”之下，成了证中有病，证中有证，无法理清；其三，《原则》规定“性生活不正常”属于剔除病例，而阳痿、早泄当属性生活不正常范畴，这里却列为主证。

　　2.2　中医辨证与化验指标的关系　中医辨证中以某一化验指标作为某证之“主证”及“次证”的较多。如以肾阴虚证为例，主症之一是“性欲强烈，性交过频，婚久不育”，而主症之二即为“精液不化或死精子过多，或精子过少，畸型精子过多”，这里包含了男性不育的四个诊断，即精液液化障碍，死精子症，重度少精子症，畸型精子过多症，这四者《原则》在病例选择标准的西医诊断标准中，除少精子症外，余均未涉及，就中医辨证而言，这里的性欲强烈、性交过频，由于年龄或其他因素疾病的影响，也难作确切界定。另外，化验指标是不是属于中医的证候如果《原则》规定的某证候即有某化验指标，制定的依据是什么如肝郁血瘀证的“死精子过多”的结论，是经过多少样本数的统计处理而确定的均有待商榷。

　　2.3　中医辨证与临床实际的关系　《原则》中男性不育的中医辨证分型缺少足够的临床依据，因而也难以反映临床实际。近年大量临床报告表明，生殖道感染导致的男性不育已成为重要方面。生殖道炎症、前列腺炎及与感染密切相关的精液不液化、免疫性不育等已成为常见的病因。其中支原体、衣原体感染、非淋球菌性生殖道炎等引起的男性不育已逐年上升。被喻为“男性不育的新病源”，我们在979例调研中发现，解脲支原体感染者536例，占54.75%，衣原体感染者405例，占41.37%，证明解脲支原体感染是不育症常见病因，而非淋菌性生殖道炎引起的不育症已达30%以上，已与世界卫生组织报道接近。我们认为按照影响生育的不同病因进行分类，如先辨别生殖道感染、内分泌紊乱、抗精子抗体、精索静脉曲张等病因再予辨证，进行有针对性治疗，使之符合临床实际。

　　2.4　中医辨证分型与治疗的关系　新药研制是一个极其复杂的科研过程，一般需要数年时间，人力、财力投入较大，如果按《原则》的分证，至少要有四类对应于不同证型的中药，这样是否符合中医的临床实际这些分型与药效学有何内在联系?

　　3　试验病例标准

　　3.1　年龄规定　《原则》规定年龄限定20～50岁，建议改为24～40岁为宜。国内学者认为，不育年限3年以内的男性可自然受孕的机会较大，不育年限的增加，提示有严重的生物学障碍。我们通过对979例男性不育调查，统计不育时间平均为4.5年，在我们治愈的患者中以在5年之内为多。又我国婚姻法规定，男性为22周岁为法定结婚年龄，《原则》应与国家法律规定的年龄相符，以符合“婚后”一词应用。

　　3.2　病例纳入标准　实验室检查应明确精子浓度在E级和B级之间，精子活动力a级＜25%，或a+b级＜50%。

　　4　关于疗效判定标准

　　“显效”，对精子数量及活动力均有指标要求，即“治疗3～6个月，精子数量、活动力等常规检查已正常，精子功能检测已正常”；而“有效”只对精子数量有指标要求，即“精液常规检查有群级间改善，如C级进入B级”，而对精子活动力未提出指标要求。应加入“精子活动有改善，如Ⅰ°进入Ⅱ°等”。我们在临床中观察表明，精子质量改善，比数量的提高更为重要，已怀孕的并不等于精子数已恢复到40×10⁶个/mL，而弱精子症的患者精子数量大多却是正常的。疗效判定标准的治愈、显效、有效、无效四项中，都归集于在检验指标上，对证候改善与否并无任何要求，而对其辨证分型有何意义?

　　5　临床试验

　　5.1　疗效性观察　除精液常规分析如pH值、精子数、活率、活动力、精子浓度、形态等项外，应要求一定样本数(不少于30例)的精子功能检测，做精子毛细管穿透试验和血清性激素LH、FSH、T。精液分析等主要疗效指标要有治疗前、治疗后第2、4、6月共四次具体检查数据。并明确规定具体方法。

　　5.2　方法学问题　《原则》对临床观察有设立阳性药对照要求，但说“尽量采用双盲法”，未作肯定的要求。虽然中草药制剂治疗不育症的报道众多，由于缺乏科学实验依据及方法学的偏差，无法得到认可。因此作为生殖药进入国家新药二期临床，应有方法学作为支持，才更具有说服力，故采用盲法是必须的。

　　5.3　对照药的选择　“对照药应选择公认治疗同类病证的有效药物”问题。首先什么是公认的治疗男性不育的中药其次什么是同类病证的有效药即公认的治疗阳虚证、痰湿内蕴证、肝郁血瘀证的不育药是什么目前执行起来很困难。

　　5.4　疗程问题　男性不育的治疗，一般多根据精子发生过程周期以3个月为一疗程，《原则》在临床试验中规定，以1～3个月为一疗程。而在“疗效判定标准”的“显效”中规定，治疗后“3～6个月”，前后要求不一。我们在执行中，规定服药6个月后进行疗效判定，除非是不足疗程就怀孕的痊愈患者，时间有可能提前。

　　5.5　受试对象　临床方案中应提出注意以下问题：(1)应禁止受试对象酗酒及过度吸烟，避免有害环境因素，如高温、放射线、有毒物质接触及精神刺激；(2)高热病人可影响精子发生过程，应记录其发病因素、用药等。

　　6　关于子代观察婴儿智能体格发育的问题

　　有关子代观察问题，《原则》中并未作出要求，实施过程中，新药审评中心要求按西药生殖药做子代观察。后来我们进行优生宝治疗男性不育研究时，对该项研究在完成动物子代观察的基础上，要求进行人类子代观察研究，对痊愈患者，进行女方围产期检查记录和新生儿六个月后发育随访观察，包括智能、体格发育影响等，此项工作正在进行中。用中药作人类子代观察，在中国是第一次，在全世界也是第一次，其研究结果将为人类生殖医学提供重要研究线索与依据。

收稿日期：1998-11-09