尼莫地平与西咪替丁治疗大鼠脑震荡后急性胃溃疡的比较

中国新药与临床杂志 1999年第2期第18卷 论著

作者：魏绍华　李兆申　许国铭

单位：李兆申　许国铭：中国人民解放军第二军医大学附属长海医院消化内科，上海200433；魏绍华：现在：中国人民解放军25医院内科，甘肃酒泉735000

关键词：尼莫地平；西咪替丁；脑震荡；胃溃疡；血流速度；胃酸；胃粘 膜

　　摘要　目的：比较尼莫地平与西咪替丁对大鼠重型脑损伤后急性胃溃疡的疗效。方法：将40只SD大鼠随机分为对照组、创伤组、西咪替丁及尼莫地平组，共4组，用Dixon等方法致伤后西咪替丁组即予西咪替丁0.1 mg/kg, 尼莫地平组予尼莫地平5 mg/k g, 均ip, tid, 72 h后观察各组大鼠胃粘膜血流量(GMBF)，胃液pH及胃粘膜损伤指数。结果：与创伤组相比，尼莫地平组GMBF升高(P＜0.05), 胃液pH值增加(P＜0.01), 胃粘膜损伤指数减少(P＜0.01)。西咪替丁组除GMBF略有 下降(P＞0.05)外，其余2项与尼莫地平组相似。结论：尼莫地平对大鼠脑 损伤后急性胃溃疡疗效与西咪替 丁近似。

Nimodipine vs cimetidine in treating acute gastric ulcer after brain concussion in rats

LI Zhao-Shen, XU Guo-Ming

　　(Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Second Military Medical University of PLA, SHANGHAI 200433)

　　WEI Shao-Hua

　　Now in 25 Hospital of PLA, Jiuquan GANSU 735000.

　　ABSTRACT　AIM: To compare nimodipine vs cimetidin e in treating acute gastric ulcer after brain concussion in rats.METHODS: Forty SD rats were randomly divided into control, injury, cimetidine and nimodipine g roups. Cimetidine 0.1 mg/kg, ip, tid, was given to cimetidine group and nimodipi ne 5 mg/kg, ip, tid, to nimodipine group. The gastric mucosal blood flow(GMBF), gastric fluid pH, and mucosal ul cer index were measured at 72 h after head concussion.RESUTLS: In comparison wi th injury group, the GMBF was increased in nimodipine group (P＜0.05) , cimetidine group was decreased (P＞0.05) the gastric fluid pH was e levated (P＜0.01) and ulcer index were decreased (P＜0.01) in nimodipi ne group and cimetidine group.CONCLUSION: Nimodipine is similar to cimetidine, can mitigate acute gastric mucosal lesion after head concussion rats.

　　KEY WORDS　nimodipine; cimetidine; brain concussion; stomach ulce r; blood flow velocity; gastric acid; gastric mucosa

　　重型颅脑损伤病人出现应激性溃疡往往是病情危重和预后不良的表现^［1］ 。本并发症易发生急性上消化道出血，疗效欠佳，目前主要强调预防，多用抑酸剂及胃粘膜保护剂。尼莫地平为第2代双氢吡啶型钙通道阻滞剂，脂溶性，易透过血脑屏障，多用于缺血性脑血管疾病及颅脑损伤的治疗。为探讨应用尼莫地平治疗颅脑损伤时是否需用其他药物 预防急性胃溃疡，我们通过实验观察了尼莫地平对大鼠重型脑损伤后胃粘膜血流量、胃液pH值及胃粘膜损伤指数的影响。

　　材料与方法

　　实验材料与动物　ALF-21型激光血流仪(Advance Co.Ltd. 制造)，pH-1型 pH计(上海仪表三厂制造)，液压打击脑外伤动物模型装置(美国弗吉尼亚州立大学医学院生物工程所研制)，立体定向仪(江湾I型C，中国人民解放军第二军医大学研制)，DH-140动物 呼 吸机(浙江医科大学仪器实验厂制造)。尼莫地平(德国拜耳股份公司研制，商品名Nimotop, 进口许可证号X-930084), 西咪替丁(江苏东台市制药厂生产，批号960911)，其余试剂均为 标准试剂。实验动物为体重274 g±s 12 g健康雄性SD大鼠，由上海计划生育 科学研究所提供。

　　大鼠模型　液压打击装置主要由圆形液柱、打击架、压力传感器和示波器组成，用Dixon等^［2］方法制作动物模型；以2%戊巴比妥钠(40 mg/kg)腹腔注射将大鼠麻醉，头部固定于立体定向仪上，中线处切开头皮约4～5 cm, 剥离骨膜，在前囟与人字缝中点偏左4 mm处颅骨钻孔，骨窗直径4.8 mm, 埋置打击管，牙托水泥固定后头皮缝合 。

　　分组及实验　40只健康雄性SD大鼠随机分成4组，即对照组、创伤组、西咪替丁及尼莫地平组；用乙醚吸入麻醉，当大鼠刚开始有夹尾反应时即打击致伤，除对照组外 均予1.7MPa打击压力致重型颅脑伤。大鼠致伤后呼吸暂时受到抑制的大鼠，以动物呼吸机 辅助呼吸，维持约30 min。

　　致伤后各组大鼠均正常予进食及饮水，西咪替丁组予西咪替丁(0.1mg/kg) ip, tid, 尼莫地平组予尼莫地平(5 mg/kg)ip, tid。伤后72 h, 将各组大鼠予2%戊巴比妥钠(40mg/kg) ip麻醉，于剑突下沿腹正中线开腹并游离出胃，结扎幽门，2 h后于幽门前壁离血管 处切一小口，吸出胃液测pH值；插入ALF-21型激光血流仪探头，分别于胃前后壁，大、小弯 ， 幽门前区，贲门下6点测胃粘膜血流量，取其均值，单位为mL/(min·100 g组织)；随后切下全胃，沿小弯切开并翻转胃粘膜使之朝外，经0.9%氯化钠溶液漂洗后，置于1.2%甲醛溶液中固定10 min, 计算胃粘膜损伤指数。胃粘膜损伤指数计分按Guth等^［3］的标准(正常胃粘膜为0分，点状损伤计1分，病损＜1 mm计2分，1～2 mm计3分，2～3 mm计4分，依此类推，损伤宽度＞2 mm, 损伤指数计分加倍)。

　　统计学处理　用t检验方法。

　　结果

　　胃粘膜血流量　与对照组相比，其他3组的胃粘膜血流量减少，差异有非常显著意义(P＜0.01); 与创伤组相比，尼莫地平组胃粘膜血流量降低，差异有显著意义(P＜0.05), 西咪替丁组差异无显著意义(P＞0.05)。尼莫地平组较西咪替丁组胃粘膜血流量降低，差异亦有非常显著意义(P＜0.01), 见表1。

表1　大鼠胃粘膜血流量、胃液pH值及粘膜损伤指数

　　3组与对照组比较经t检验：^aP＞0.05,^cP＜0.01; 尼莫地平组、西咪替丁组与创伤组比较经t检验：^dP＞0.05,^eP＜0.05,^fP＜0.01; 尼莫地平组与西咪替丁组比较经t检验：^gP＞0.05,ⁱP＜0.01。

　　胃液pH值　与对照组相比，创伤组胃液pH值下降其差异有非常显著意义(P＜0.01), 尼莫地平组似有所升高，但无统计学意义(P＞0.05), 西咪替 丁组升高差异有非常显著意义(P＜0.01); 与创伤组相比，尼莫地平组及西咪替丁组胃液pH值升高其差异有非常显著意义(P＜0.01); 西咪替丁组胃液pH 值较尼莫地平组升高其差异有非常显著意义(P＜0.01), 见表1。

　　胃粘膜损伤指数　对照组未发生胃粘膜损伤；与创伤组相比，尼莫地平组及西咪替丁组胃粘膜损伤指数减少，差异有非常显著意义(P＜0.01); 尼莫地平组与西咪替丁组比较胃粘膜损伤指数差异无明显意义(P＞0.05)。

　　讨论

　　本实验结果表明，与创伤组相比，尼莫地平组大鼠重型脑损伤后胃粘膜血流量降 低程度较轻，脑损伤后胃液pH值升高显著，胃粘膜损伤指数明显减少。从而证实尼莫地平可 防治重型颅脑损伤后急性胃溃疡。

　　西咪替丁为防治急性胃溃疡的常规有效药物，本实验用作阳性对照。与西咪替丁组比较，尼 莫地平组胃粘膜血流量降低程度有明显差异，胃液pH值升高值相对较低，胃粘膜损伤指数无 明 显差异。进一步证实尼莫地平为防治重型颅脑损伤后急性胃溃疡的有效药物。Mcintosh等 ［4］报告钙通道阻滞剂对大鼠脑损伤后的脑功能损害有明显保护作用。Dachir等 ^{［ 5］}认为，尼莫地平对皮质酮诱发的大鼠脑细胞形态学改变有良好的保护作用。通过实验 ，笔者认为尼莫地平主要通过增加胃粘膜血流量预防急性胃溃疡；此外，尼莫地平的脑保护机制也具有重要意义，尚需进一步探讨。

　　本研究表明，在防治大鼠重型脑损伤后急性胃溃疡方面，尼莫地平疗效与西咪替丁相似；用 尼莫地平救治重型脑损伤病人，是否需用西咪替丁防治急性胃溃疡值得探讨。本实验尼莫地平剂量单一，没有生化方面指标的检测为其不足。

　　参考文献

　　1 赖润龙(Lai RL), 郑丰任(Zheng FR). 生长抑素治疗神经外科难治性 应激性溃疡. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1997; 16: 165-6.

　　2 Dixon CE, Lyeth BG, Polisblck JT, et al. A fluid percussion model of experimental brain injury in the rat. J Neurosurg 1987; 67: 1107-12.

　　3 Guth PH, Aures D, Paulsen G. Topical aspirin plus HCl gastric lesion in the ra t. Cytoprotective effect of prostaglandin, cimetidine and probanthine. Gastroent erology 1979; 76: 88-93.

　　4 Mcintosh TK, Vink R, Soares H, et al. Effects of the N-methy-D-as p artate receptor blocker MK-801 on neurologic function after experimental brain i njury. J Neurotrauma 1989; 6: 247-57.

　　5 Dachir S, Kadar T, robinzon B, Levy A. Nimodipine's protection against cortico sterone-induced morphological changes in the hippocampus of young rats. Brain Re s 1997; 748: 175-83.

1997年9月16日收稿　　1998年3月31日接受