镁加铝抗胃溃疡作用初步研究
沈阳药科大学学报 2000年第3期第17卷 药 理
作者：王国清 李晓海 杨波 刘玉兰 韩迅
单位：李晓海 王国清（沈阳药科大学基础部）
关键词：镁加铝；抗溃疡作用；胃溃疡
摘 要 自制镁加铝与美国镁加铝Riopan plus (阳性对照品)对盐酸、无水乙醇、阿司匹林所致小鼠溃疡以及对大鼠幽门结扎型溃疡有显著的抑制作用，两者没有显著的差别；显示高剂量镁加铝(1600 mg/kg)对乙醇引起的胃粘膜损伤具有明显的保护作用，其作用与硫糖铝的粘膜保护作用相当.表明自制镁加铝是一较好的抗溃疡药.
分类号 R963
The Preliminary Studies on the Antiulcer Activities of Magaldrate
Wang Guoqing,Li Xiaohai，Yang Bo，Liu Yulan，Han Xun
Department of Basic Courses,Shenyang Pharmaceutical Universiy,Shenyang 110015
Abstract The antiulcer activities and the gastric mucosa protection of self-producted magaldrate have been studied in this paper.The result showed that the gastric ulcer was induced by hydrochloric acid,absolute ethanol and aspirin in mice respectively and the pylorus-ligated in rats were inhibited by magaldrate and U.S.magaldrate respectively and there was no marked difference as compared with the U.S. magaldrate.The magaldrate at the dose of 1 600 mg/kg produced significant protection from the ethanol-induced gastric necrotic lesions in mice,which acted as sucralfate.The conclusion is that magaldrate is a better antiulcer drug.
Key words magaldrate；antiulcer activities；ulcer
镁加铝(magaldrate),USP(Ⅹ Ⅹ Ⅲ)定义为铝镁氢氧化物及硫酸盐的化合物，是一种作用迅速、温和、持久、性质稳定，副作用小的新一代抗酸药〔1〕.近年来，对于镁加铝这类含铝、镁抗酸剂的药理药效学研究已取得重要进展，现在的研究一致认为，仅靠酸中和作用不能解释象镁加铝这类抗酸药在治疗消化性溃疡方面的临床效果〔2，3〕.Borella L E等〔4〕研究发现镁加铝对大鼠各种实验性溃疡具有抑制作用及细胞保护作用，证实并阐述了镁加铝发挥粘膜保护作用的机制，指出镁加铝在治疗需要强化粘膜防御能力，抑制侵害性因子的疾病如胃炎、胃溃疡以及预防、减轻及反转由于摄入酒精、非甾体抗炎药及胃肠刺激物引起的胃肠粘膜损害中的重要作用.因此，我们研制了镁加铝，制备了片剂，以美国镁加铝咀嚼片Riopan plus (阳性对照品)对盐酸、无水乙醇和阿司匹林所致小鼠溃疡 以及对大鼠幽门结扎型溃疡的抑制作用，经初步研究结果显示，合成的镁加铝药效确实.另外，通过实验证实了镁加铝可对抗无水乙醇而引到与酸中和作用无关的粘膜保护作用.
1 实验材料
昆明种小鼠，体重(20±2.0)g，雌雄各半；Wistar大鼠，体重(180±20.0)g，雌雄各半；以上动物均由沈阳药科大学实验动物中心提供(辽动合字033号).镁加铝分散片(自制)；美国Riopan plus 咀嚼片(U.S.WHITEHALL-ROBINS HEAL THCARE MADISON,NJ 07940)；硫糖铝(西安安泰药业有限公司产品 批号：980826)；阿司匹林(新华制药厂产品 批号：981105).
2 实验方法
2.1 镁加铝对盐酸诱发小鼠胃溃疡的抑制作用实验
小鼠70只，雌雄各半，随机分成7组，每组10只.绝食给水12 h后，三个组分别灌胃不同剂量的自制镁加铝混悬液，剂量分别为100，400，1600 mg/kg，另三组分别灌胃美国镁加铝咀嚼片制备的混悬液(0.5% MC)，剂量组同前，余一组给予0.5% MC液作对照(见表1).给药15 min后，各鼠灌胃0.6 mol/L盐酸，剂量为0.01 mL/g.给盐酸1 h后脱颈椎处死小鼠，取胃以1%甲醛充盈固定.依文献方法观察溃疡点及溃疡面并计算溃疡指数.
2.2 镁加铝对无水乙醇诱发小鼠胃溃疡的抑制作用实验
分组及给药剂量同2.1，见表2，各组给药30 min后灌胃无水乙醇，0.15 mL/只，给乙醇0.5 h后，处死小鼠，处理方法同“2.1”，观察溃疡及粘膜损伤程度，溃疡指数及计算方法同“2.1”.
2.3 镁加铝对无水乙醇致小鼠溃疡持续抑制作用实验
分组情况见表3.禁食给水12 h后，取五组灌胃镁加铝0.5% MC的混悬液，剂量1600 mg/kg,分别经不同间隔后(0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 h)，各组灌胃无水乙醇，0.15 mL/只，给乙醇0.5 h后处死，余一组为对照组，灌胃0.5% MC溶液2 h后，再灌胃无水乙醇，0.5 h后处死，其它后处理同前，仔细观察胃粘膜损伤程度，统计溃疡指数，计算溃疡抑制率.
2.4 镁加铝对阿司匹林(Aspirin)致小鼠胃溃疡的保护作用实验
分组情况及给药剂量见表4，给药30 min后，每只小鼠灌胃阿司匹林混悬液，剂量250 mg/kg，4 h后脱颈椎处死，取胃，1%甲醛充盈固定，0.5h后观察胃粘膜损伤程度，计算溃疡指数及抑制率，方法同前.
Tab.1 The effects of magaldrate on gastric ulcer formation induced by 0.6 mol/L HCl in mice(n=10)
| Group |
Dose/mg·kg-1 |
Ulcer score／ ±s |
Inhibition/% |
| Control |
— |
25.9± |
4.1 |
— |
| magaldrate Self-produced |
100 |
16.2± |
4.5*** |
37.5 |
| 400 |
10.7± |
5.2***▲ |
58.7 |
| 1600 |
3.4± |
3.3***▲ |
86.9 |
U.S.Riopan magaldrate |
100 |
19.9± |
5.7 |
23.2 |
| 400 |
11.9± |
5.3** |
54.1 |
| 1600 |
6.2± |
3.2** |
76.1 |
**P＜0.01 compared with Control；▲P＞0.05 Compared with the same dose groupof Riopan
Tab.2 The effects of magaldrate and sucralfate on ethanol-induced gastric necrotic lesions(n=7)
| Group |
Dose/mg·kg-1 |
Ulcer score／±s |
Inhibition/% |
| Control |
— |
27.1± |
7.7 |
— |
| magaldrate Self-produced |
100 |
20.0± |
5.6 |
26.3 |
| 400 |
18.3± |
5.0 |
32.5 |
| 1600 |
4.9± |
4.1***▲ |
81.9 |
| U.S.Riopanmagaldrate |
100 |
22.1± |
5.2 |
18.5 |
| 400 |
20.5± |
3.8 |
24.3 |
| 1600 |
7.6± |
2.4***▲ |
72.0 |
| Sucralfate |
80 |
13.6± |
4.4 |
49.8 |
| 160 |
10.9± |
4.5*** |
59.8 |
| 320 |
6.01± |
4.0***▲ |
77.8 |
*P＜0.05 compared with control；***P＜0.001 compared with control；▲P＞0.05 compared with each other
Tab.3 Duration of cytoprotective effects of magaldrate in mice
| |
Control(a) |
Time/h after dosing |
| 0.5 |
1 |
2 |
3 |
4 |
| Necrotic lesion Score(±s) |
29.1±5.8 |
6.0±3.6 |
9.3±5.3 |
12.3±4.8 |
16.1±5.2 |
20.3±6.3 |
| Inhibition/% |
— |
79.4 |
68.0 |
57.7 |
44.7 |
30.2 |
(a)Dose concurrently with the 2th h group，n=7/Group
Tab.4 The effects of magaldrate on Aspirin-induced gastric ulcer(n=7)
| Group |
Dose/mg·kg-1 |
Ulcer Score／±s |
Inhibition/% |
| Control |
— |
11.3± |
3.3 |
— |
| magaldrate Self-produced |
100 |
9.3± |
3.3 |
17.7 |
| 400 |
7.8± |
3.8▲ |
31.0 |
| 1600 |
3.7± |
2.1***▲ |
67.3 |
| magaldrate (U.S.Riopan ) |
100 |
9.7± |
2.9 |
14.2 |
| 400 |
8.0± |
2.7 |
29.2 |
| 1600 |
4.3± |
1.6** |
61.9 |
*P＜0.01 compared with control；▲P＞0.05 compared with the same dose group of Riopan2.5 镁加铝对大鼠幽门结扎型溃疡的抑制作用实验
Wistar种大鼠49只，雌雄各半，体重(200±20)g，随机分成7组，禁食给水48 h后，乙醚麻醉下，行幽门结扎术〔5〕，0.5 h后给药，剂量同前.余一组灌胃0.5%MC水溶液.禁食禁水18 h后处死大鼠，具体方法见文献〔5〕.
3 实验结果
3.1 镁加铝对盐酸诱发小鼠胃溃疡的抑制作用
0.6 mol/L盐酸可使小鼠胃体部出现点状、片状褐色出血点，且有胃出血症状，magaldrate各剂量组均能明显抑制溃疡形成，且剂量与效应相关.实验结果见表1，自制镁加铝实验各组与相应剂量美国产品比较，无显著差异，且与对应剂量的溃疡抑制率相当.
3.2 镁加铝对无水乙醇诱发小鼠胃溃疡的抑制作用
无水乙醇是引起组织急性坏死性物质，镁加铝剂量组均能明显抑制其对粘膜损伤作用，自制药与美国对照药相比，没有明显差异.镁加铝高剂量组抑制粘膜损伤效果与粘膜保护药硫糖铝高剂量组作用相当，没有明显差异，结果见表2，由表中结果可见高剂量镁加铝可对无水乙醇引起的小鼠胃粘膜损伤起抑制作用，这与其酸中和作用机制无关，提示可能通过其它机制起粘膜保护作用.
3.3 镁加铝对无水乙醇致小鼠溃疡的持续抑制作用
镁加铝给药后随时间延长，粘膜保护作用(溃疡抑制率)随时间变换规律见表3，给药0.5 h后溃疡抑制率最高，但在4 h后，仍保持一定效果(溃疡抑制率达30.2%).镁加铝维持粘膜保护作用时间(4 h)，可能长于其经小鼠胃排空时间，这说明其发挥作用的机制不是简单的酸中和机制.
3.4 镁加铝对阿司匹林(Aspirin)致小鼠胃溃疡的保护作用
灌胃阿司匹林可致小鼠胃粘膜出现点状或斑状溃疡，损伤较深，且大多数动物有胃出血症状，自制镁加铝片与美国对照药的高剂量组对阿司匹林致小鼠胃溃疡有明显抑制作用，两者没有明显差异，实验结果见表4.
3.5 镁加铝对大鼠幽门结扎型溃疡的抑制作用
大鼠幽门结扎型溃疡多发生在瘤胃部(胃底)，可见黑褐色出血斑点后成条块状，有的损伤深达肌层，表面粘膜皱褶消失，成半透明状，少数有胃穿孔现象.自制镁加铝片与美国对照药高剂量组对该类溃疡起显著抑制作用，两者没有明显差异.与对应剂量的溃疡抑制率相当.结果见表5.
Tab.5 The effects of magaldrate on gastric ulcer formation induced by pylorus ligation in the rats
| Group |
Dose/mg·kg-1 |
n |
Ulcer Score／±s |
Inhibition/% |
| Control |
— |
6 |
21.0±7.5 |
— |
| magaldrate Self-produced |
100 |
7 |
15.4±3.9 |
26.7 |
| 400 |
6 |
11.5±4.1**▲ |
45.2 |
| 1600 |
7 |
4.4±2.7***▲ |
79.0 |
| U.S.Riopanmagaldrate |
100 |
7 |
16.2±4.8 |
22.9 |
| 400 |
7 |
12.3±3.6* |
41.4 |
| 1600 |
6 |
4.8±2.5*** |
77.1 |
***P＜0.001 compared with control；*P＜0.05 compared with control；▲P＞.05 compared with the same dose group of Riopan
4 讨论
目前对于PU(peptic ulcer)病因，病机的认识仍处于发展阶段.公认的病理机制是攻击因子和防御因子平衡失调学说，即多因素发病机制〔6〕.因此在抗PU药物药效学研究中建立多种不同机制的动物模型，以便全面考察药物的药理效应，并提示可能的作用机制.实验选择了大鼠幽门结扎溃疡模型(酸型)，考察了镁加铝对抗H+及降低胃蛋白侵蚀的能力.本实验选择的阿司匹林致小鼠胃溃疡模型为药物型溃疡，这是从分子角度探讨胃粘膜保护机制的重要模型；实验选用0.6 mol/L盐酸及无水乙醇所致小鼠胃溃疡损伤型模型，直接反映了镁加铝抗酸及增加粘膜保护作用的能力.
无水乙醇诱发的胃粘膜损伤与抗损伤机制可反映胃粘膜的防御能力强弱.灌胃magaldrate 400，1600 mg/kg，都能使乙醇所致粘膜条索状损伤变细，变短，且少数只呈现轻微粘膜红肿，高剂量组溃疡抑制率分别为72.0%，81.9%，与粘膜保护对照药硫糖铝高剂量组抑制率相当，这说明镁加铝具有与其抗酸机制无关的粘膜保护作用.在考察镁加铝对小鼠无水乙醇致粘膜损伤的持续抑制作用时，实验结果显示镁加铝发挥粘膜保护作用的机理可能部分类似硫糖铝.
阿司匹林(ASA)为NSAIDs，有抑制环氧酶的作用，结果导致胃粘膜损伤.自制镁加铝片及美国对照药高剂量1600 mg/kg可显著抑制阿司匹林所致溃疡的发生，这提示镁加铝可能通过非抗酸机制而发挥粘膜保护作用.
通过多个实验性溃疡模型的研究证实,镁加铝不仅能防止由于胃酸分泌增多(幽门结扎型)及外加酸型刺激物(盐酸)所致溃疡的发生，还能对非胃酸分泌刺激条件下溃疡的形成起抑制作用(ASA所致溃疡及无水乙醇所致溃疡)，自制药与美国对照药没有显著差异.初步药效学实验性溃疡模型包括了胃粘膜攻击因子增强及防御因子减弱两个方面，镁加铝均显现明显药效，说明该药是一种较好的抗消化性溃疡药物.
参考文献
1 Baur C,Becker A.Neutralizing capacity,pepsin inactivation and binding to bile acids and lysolectihin of antacid magaldrate.Arzneim-Forsch,1981，31(3)：504～507
2 Hurwitz A,Carter C A.The pharmacology of antiulcer drugs.DICP Ann Pharmacother,1989，23：S10～16
3 Gasbarrini G,Andreone P.Antacids in gastric ulcer treatment;evidence of cytoprotection.Scandinavian Journal of Gastroenterology，1990，25(suppl,174):44～47
4 Borella L E,DiJaseph J F.Cytoprotective and antiulcer activities of the antacid magaldrate in the rats.Arzneim-Forosch，/Drug Res,1989，39(Ⅱ)，Nr7：786～789
5 陈奇主编.中药药理实验方法学.北京：人民卫生出版社，1993.462～464
6 李波，赵雅灵，周海钧.复方胃乃安的药理学研究1.主要药效学研究考察.中药药理与临床，1991，17(2)：15～17
收稿日期:1999-10-27
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