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抗哮喘药物的临床应用与展望

抗哮喘药物的临床应用与展望

西北药学杂志 1999年第3期第14卷 综述

作者:唐 芳 湛建国

单位:湖南医科大学附二院药剂科 长沙 410011

  哮喘是常见的慢性呼吸道疾病,近年来发病率、病死率均呈增高趋势。哮喘主要特征为气道高反应性(BHR)。药物治疗的主要目的是消除气道基本炎症病变,缓解气体阻塞〔1,3〕

  1 抗哮喘药物临床应用现状

  治疗哮喘的药物主要包括抗胆碱能药物、β2-受体激动剂、黄嘌呤类药物、糖皮质激素、抗过敏性药物、介质拮抗剂等。其中糖皮质激素具有抗炎和抗免疫作用,成为消除气道慢性炎症和降低气道高反应的最佳药物,吸入剂疗效高,不良反应小,列为防治哮喘第1线药物〔2,5〕

  1.1 抗胆碱能药物〔4,5〕 这类药物具有抗组织胺和阻抑胆碱受体,降低环磷鸟苷(cGMP)水平,舒张气管平滑肌,减少气道粘液分泌的作用,对缓解期哮喘、发作期哮喘和夜间哮喘均有较好的疗效,但比β2-受体激动剂起效慢,最大作用强度较小,对周围气道较弱,对重症哮喘作用较差,一般作为二线药物支气管扩张剂)。例如阿托品、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧化托溴铵(oxitropium bromide)、甲硝阿托品(atropine methomitrate)。

  1.2 β2-受体激动剂〔5〕 β2-受体激动剂是目前最有效的支气管扩张药,通过激活平滑肌细胞腺苷酸环化酶促进cAMP合成,激活cAMP蛋白激酶,使一些功能蛋白质磷酸化,以及通过降低细胞内游离Ca2等机制,舒张平滑肌,起效快,但缺乏抗炎作用,长期过量使用可造成气管反应增多,出现致命性副作用。临床应用沙丁胺醇、特布他林(terbutaline)、克仑特罗(clenbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)等短效、中效制剂、福莫特罗(formaoterol)、沙美特罗(salmeterol)长效吸入制剂。

  1.3 黄嘌呤类药物〔2,6〕 黄嘌呤类药物具有较弱的抗炎活性及非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用,具有很强的腺苷受体拮抗活性,致使其有效治疗指数很窄。茶碱类对夜间发作的哮喘患者有较好的疗效。茶碱缓释剂是目前最常用的支气管解痉剂,是中度哮喘的首选药物。正在临床验证的登布茶碱(denbufullin)是第一个有PDEIV选择活性,而无明显腺苷受体活性的黄嘌呤化合物。

  1.4 糖皮质激素〔7〕 糖皮质激素具有抗炎、抑制组织胺的释放、抑制PDE的活性、阻断儿茶酚胺等作用,在治疗哮喘中起到十分重要的作用。试验证明,长期糖皮质激素吸入疗法可减少或根治哮喘发作,减少气道反应和病死率;缺点是口服制剂不良反应严重,吸入剂病依从性差。临床应用吸入剂有丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)及氟替卡松(fluticasone,长效);口服剂有强的松、地塞米松、强的松龙;注射剂有甲泼尼龙、氢化可的松及琥珀酸氢化可的松等。

  1.5 抗过敏药物〔2,5〕 这类药物主要有色甘酸钠和奈多罗米钠(nedoeromil sodium),用于因过敏原和运动引起的哮喘发作或季节性哮喘,多作为儿童平喘药、预防用药,是目前最有效的非类固醇性气道抗炎药物。同类产品还有酮替酚(ketotifen)、扎普司特(zaprinast)、曲尼司特(tranilast)等。

  1.6 介质拮抗剂及其他〔8~12〕 组胺、TXA2、白三烯、血小板活性因子(PAF)、前列腺素等介质,是参与哮喘的主要炎性介质,其拮抗剂有助于缓解和控制哮喘。目前抗组胺药有特非那定、阿司米唑、西替利嗪(certirizine)、环氧酶抑制剂氟化洛芬(flurbiprofen)、苯醌类衍生物AA-2414(TXA2)、奥扎格雷(ozagrel,对血栓素合成酶抑制作用强)、PAF抑制剂银杏苦内酯类、米索前列醇(misoprostol, PGE1拮抗剂,通过抑制环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2),主要用于预防和治疗因NSAIDS引起的胃溃疡和十二指肠溃疡等。

  钾通道开放剂克罗卡林(cromakcalin)系新型抗哮喘药,能扩张支气管,又能抑制气道活动亢进。美舒宁(磺酰类非甾体抗炎药)通过许多机制包括选择性的抑制前素的合成、抑制PDEⅣ、抑制PAF的合成、抑制组织胺从嗜碱性粒细胞和肥大细胞的释放控制哮喘。此外,临床还在试用甲氨喋呤、秋水仙碱、羟基氯喹,α1-受体吸入剂、肝素吸入、金制剂,静脉注射硫酸镁或大剂量免疫球蛋白来缓解哮喘。

  2 抗哮喘药物展望

  2.1 PEDⅣ抑制剂〔13〕 PDE能使cAMP和cGMP失活。PDE抑制剂使细胞内cAMP和cGMP含量增加,激活特异性蛋白级联磷酸化,引发多种功能性反应。已确定的7种PDE同功酶中PDEⅣ受到特别关注。因为与哮喘密切相关的炎性细胞中PDEⅣ是主要的同功酶,其抑制剂能有效地减弱其活性。PDEⅣ抑制剂具有抑制介质释放与平滑肌的舒张、抑制微血管渗漏、抑制炎性细胞蓄积、抑制支气管的高反应性等作用,主要副作用是引起恶心、呕吐。国外正在临床试验的PDEⅣ抑制剂有RP73401、LAS-31025、Way-PDA-641、SB 207499、CDP 840等。

  2.2 白介素拮抗剂〔14〕 IL-4、IL-5、IL-8对哮喘的炎症起着重要作用。IL-8能趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、肿瘤细胞到达炎症部位,引起炎症或变态反应。IL-4、IL-5也能促进炎症的产生。因此,开发IL-8抑制剂、IL-8单克隆抗体、IL-5抑制剂、IL-4抑制剂会控制一些中度、重度哮喘,减少哮喘病情的加重。

  2.3 环孢素A(CsA)〔8〕 临床试验表明,一定剂量的CsA能够调节哮喘发病的免疫应答,减轻其症状、减低气道炎症、减少激素用药。

  2.4 吸入NO气体装置或释放NO的药物〔15〕 研究表明,哮喘发作时NO产生增多,过量NO产生的细胞毒性作用可能是哮喘症状加重的原因。因此,利用外源性NO提供舒张支气管平滑肌的作用,是值得注意的新型治疗手段。

  开发新的药物并非完全取代现有品种,而是更合理地使用有效药物。Barnes NC指出未来药物治疗路线将可能如下:糖皮质激素吸入剂加β2-受体激动剂;白介素拮抗剂加β2-受体激动剂;5-脂氧酶加β2-受体激动剂;色甘酸钠或奈多考米钠加β2-受体激动剂;PDEⅣ抑制剂加β2-受体激动剂〔2〕

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(收稿:1998-10-07)


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