哮喘免疫治疗研讨会纪要

中华结核和呼吸感染 2000年第10期第23卷 会议纪要

单位：中华医学会呼吸病学分会；中华微生物学与免疫学分会

　　通讯作者：陈萍　沈阳军区总医院呼吸科，110015　　2000年5月5日，继第二个“世界哮喘日”之后，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组和中华微生物学与免疫学分会变态反应学组联合在广州举办了哮喘免疫治疗研讨会。会议由中华医学会呼吸病学分会副主任委员北京钟南山院士主持。中华医学会呼吸病学分会主任委员北京协和医院朱元珏教授、副主任委员中国医科大学呼吸疾病研究所于润江教授、副主任委员上海瑞金医院邓伟吾教授、北京协和医院林耀广教授、上海仁济医院许以平教授、第三军医大学钱桂生教授、第四军医大学戚好文教授、沈阳军区总医院陈萍教授、苏州医学院儿科医院盛锦云教授、解放军第二○二医院魏庆宇主治医师以及广州市部分呼吸、变态反应专家和医师等40余人参加了研讨会。

　　丹麦Lowenstein博士首先介绍了变应原免疫治疗（allergen immunotherapy， AIT）对变应性哮喘的防治作用。他说，从有关流行病学资料看，自1996～1999年防治哮喘药物的种类及用量均在增加，但哮喘的患病率反而增高，可能是由于生活中难以避免与变应原的接触有关。变应原免疫治疗是一种对患有过敏症状个体逐渐增加某种变应原浸液的摄入量，以改善由于暴露于致敏性变应原而引起症状的治疗。Noon和Freeman最早于1911年开展了“枯草热”或过敏反应性鼻炎的变应原免疫治疗。近年来随着变应原的纯化及治疗方法的改进，大量基础和临床研究证实了AIT的有效性和安全性，使其重新得到重视。AIT的作用机制主要为修饰T细胞对自然变应原的触发反应。通常不能完全阻断对变应原的反应，而是提高其反应阈从而降低气道对变应原的特异反应性；AIT通过调节Th1/Th2型T淋巴细胞间的平衡，降低了Th2细胞的应答，减少了Th2型细胞因子白细胞介素4（IL-4）、IL-5的分泌。从而抑制气道嗜酸细胞和肥大细胞的浸润及IgE的产生；增强了Th1细胞的应答，上调Th1型细胞因子IL-2、γ干扰素（INF-γ）的分泌。INF-γ有抑制Th2型细胞活性和抗过敏作用。AIT还可作用于抗原提呈细胞阻断变应原诱导变态反应的发生。Lowenstein博士介绍了1954～1990年发表的20篇426例及1957～1997年发表的34篇有关AIT治疗哮喘的随机双盲、平行对照的临床研究，对螨类、花粉、猫毛等免疫治疗的两次回顾分析均得出结论：免疫治疗组比安慰剂组患者的哮喘症状明显减轻，哮喘用药显著减少，非特异性气道高反应性（BHR）和变应原特异性BHR均降低。AIT可对抗肺功能的恶化，但未达到统计学显著性。在仅对屋尘螨过敏的患者中，儿童的疗效显著优于成人。有不可逆的通气功能障碍的患者经过充分的药物治疗后，一秒钟用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁占预计值%）＜70%时免疫治疗无效。研究还发现，对草、树木和豚草、花粉的过敏反应，在停止免疫治疗后，其疗效仍可持续数年。当疾病复发时，由于免疫记忆存在，这些患者对新的免疫治疗可能有良好的反应。当患者对多种变应原有反应时，可选其中1～2种主要变应原免疫治疗。若显示有疗效，对其它变应原亦有减敏作用。1997年1月27～29日，WHO规范文件中指出，免疫治疗是唯一可以引起影响过敏反应性疾病自然进程的治疗方法，并可以防止过敏性鼻炎患者发展成哮喘。AIT对许多花粉（包括花草、豚草等）、屋尘螨及少数动物毛屑（如猫）引起的过敏性哮喘有效。尽管在疗程第1年就出现疗效，但免疫治疗疗效与治疗时间有关，其最佳疗程尚不能确定。许多医生建议，对那些有良好治疗反应的患者治疗期为3～5年。但AIT尚有一些问题有待回答；哪一类患者接受AIT较为理想，是否单组分免疫治疗比多组分变应原更好？最佳治疗期限多长？起效的最佳持续时间多长？免疫治疗的价-效与其它抗哮喘的药物相比怎样？

　　WHO文件中将变应原提取物（allergenic Extract，AE）更名为变应原疫苗（allergenic Vaccine AV)。AV是采用相应的溶剂，从动、植物活性成分提取液中得到的变应原制品。为了提高疗效和安全性，WHO的文件中还提出必须使用标准化的AV。接着Lowenstein博士介绍了变应原标准化技术。成功的免疫治疗取决于标准化、可持续生产的高质量的AV。通过标化质量（SQ）或质量单位（UM）的标准化程序可减少AV批与批之间的变化，因其含所有相关变应原而没有其它污染物质，使特异性诊断更加准确；因其主要变应原含量和相应的效价之间有明确的比例关系，使免疫治疗的安全性和疗效更好；因其产品总生物效价的一致性，使医生更易掌握和使用。AV质量标准化始于1976年，SQ程序是研发部门开发新的高质量变应原提取物的一种方法；其目的是确保生产的AV含有所有相关变应原，主要变应原含量一致性，总生物效价一致。经过质检（QC）程序的SQ产品保证了批与批之间的一致性。UM是用微克表示主要致敏蛋白的含量。SQ和UM程序都包括三个质控步骤即提取物的组成、主要变应原蛋白的含量和总生物效价。

　　广州医学院赖乃揆教授指出，我国开展AIT的医院多至1000家，但成立变态反应科的仅20家医院。他从该院对6.4万例患者进行了免疫治疗的结果分析表明，显效达47%，34%有效。存在的问题是：（1）AIT起效慢，治疗时间长，难以维持，其中1/4～1/3的患者中途停止治疗；（2）相当数量的专业人员未经过培训；（3）变应原制备混乱，无相应标准化，有些单位使用自制的变应原后出现严重的副作用。因此，急切需要解决变应原标准化的问题，我国应有相应的变应原生产机构。

　　北京协和医院文昭明教授指出，哮喘患者若皮肤试验或体外试验阳性或有变应原诱发史者可行免疫治疗。对应用β受体阻滞剂、依从性差、长期FEV₁占预计值%＜70%的慢性哮喘患者及＜5岁的儿童，蜂毒过敏者不用或慎用免疫治疗。免疫治疗的变应原选择应依据引起症状的变应原、皮肤试验/体外试验证实（IgE阳性）的变应原确定。AIT不良反应多为局部反应，全身反应少见，还有与IgE无关的血管神经反应。其不良反应产生的原因为患者敏感，剂量过大。影响疗效的因素有：(1) 病例选择是否合适；(2) 变应原选择是否确切，AV质量如何；(3) 治疗方法是否得当。她说，皮肤反应越强与哮喘发病关系就越密切。今后应对变应原实行生物活性单位(BU)测定。

　　最后广州医学院钟南山院士在总结中首先肯定了3位专家的专题报告及其与会专家的积极参与。他指出：（1）哮喘变应原免疫治疗有了新的进展，应对其在哮喘防治中的作用及疗效在国内进行介绍；（2）中华医学会呼吸病学分会哮喘学组与中华微生物学与免疫学分会变态反应学组成立协作组织，负责组织我国AIT研究工作；（3）积极呼吁建立我国自己的变应原质控标准；（4）引进皮肤试验和免疫治疗的标准变应原，并在国内开展哮喘免疫治疗的前瞻性，双盲随机对照研究；（5）在我国标准化变应原疫苗制备未解决之前，应提高我国粗制变应原制备水平，建立粗制变应原标准，以便正确诊断过敏性疾病；（6）在2年内，丹麦ALK-Abello公司在国内进行培训，并按药品临床试验管理规范(GCP)应用标准化变应原免疫治疗，评价其作用。

（收稿日期：2000-06-16）