睡眠呼吸暂停综合征患者尿尿酸、心钠素、肾素-醛固酮的变化及意义

中华结核和呼吸感染 2000年第1期第23卷 论　著

作者：肖永龙　郑培德　戴令娟　杭美琴　朱世均　侯杰　殷凯生

单位：肖永龙　郑培德　戴令娟　杭美琴　朱世均　侯杰(南京，南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科　210008)；殷凯生(南京医科大学第一附属医院呼吸科)

　　关键词： 睡眠呼吸暂停综合征；心钠素；尿酸

　　摘　要：目的　通过对睡眠呼吸暂停综合征(SAS)患者的尿尿酸变化与夜间呼吸紊乱的关系及经鼻持续气道正压（nCPAP）对其影响的研究，寻找一种监测nCPAP长期疗效的简便有效的方法。同时研究SAS患者的心钠素（ANP）、肾素、醛固酮水平的变化及nCPAP治疗与SAS的夜间多尿的关系。方法　选取经多导睡眠图（PSG）确诊为SAS的患者22例为试验组，11名PSG检查正常者为对照组，13例重度SAS患者接受nCPAP治疗为治疗组，比较试验组与对照组，治疗组治疗前后的各项指标的差异。结果　(1)Δ尿尿酸/尿肌酐:试验组0.47±0.31,明显高于对照组的0.01±0.23(P＜0.05), nCPAP治疗后0.01±0.19 比治疗前0.48±0.27明显下降(P＜0.001);(2)晨尿尿酸分泌:试验组(5.4±2.3) mg/L,明显高于对照组(3.2±1.4) mg/L(P＜0.05), nCPAP治疗后(3.3±1.2) mg/L比治疗前(5.9±2.6) mg/L明显下降(P＜0.001);(3)晨血心钠素:试验组(0.182±0.004) μg/L,明显高于对照组(0.153±0.004) μg/L(P＜0.001), nCPAP治疗后(0.122±0.001) μg/L比治疗前(0.180±0.003) μg/L明显下降(P＜0.001);(4)夜尿量:试验组（64.4±6.1) ml/h,明显高于对照组(53.6±7.8) ml/h(P＜0.05), nCPAP治疗后(53.3±3.4) ml/h,比治疗前(66.1±6.5) ml/h 明显下降(P＜0.001):(5)肾素、醛固酮水平:各组比较无明显差异。结论　(1)尿尿酸分泌及Δ尿尿酸/尿肌酐是判断nCPAP疗效的一项较为简便、有效的指标；(2)SAS患者夜尿明显增多,可能与ANP增多有关。

Significance of the changes of urinary uric acid, ANP, renin and aldosterone in sleep apnea syndrome patients

XIAO Yonglong

　　(Department of Respirology, Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008, China)

　　YIN Kaisheng

　　(Department of Respirology, Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008, China)

　　ZHENG Peide

　　(Department of Respirology, Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008, China)

　　Abstract：Objectives　To assess the utility of urinary uric acid excretion and urinary uric acid/creatinine ratio as the marker of nocturnal respiratory disturbance in patient with sleep apnea syndrome (SAS) before and after the institution of nasal continuous positive airway pressure (nCPAP). Another purpose is to explore the relationship between the nocturnal diuresis and atrial natriuretic peptide (ANP),renin-aldosterone in SAS.Methods　22 cases diagnosed as SAS by polysomnography (PSG) were selected as trial group , 11 cases excluded from SAS by PSG were as control group, and 13 severe SAS patients were treated by nCPAP and taken as nCPAP therapy group. The markers mentioned above were compared in these groups.Results　The overnight change in urinary uric acid/creatinine ratio in trial group is 0.47±0.31, which is significantly higher than that in control group (0.01±0.23), P＜0.05, and in nCPAP therapy group after therapy (0.01±0.19) significantly lower than that before nCPAP therapy (0.48±0.27) ,P＜0.001. The morning urinary uric acid excretion in trial group is (5.4±2.3) mg/L which is also significantly higher than that in control group (3.2±1.4) mg/L, P＜0.001, and in nCPAP therapy group (3.3±1.2) mg/L significantly lower than that before nCPAP (5.9±2.6) mg/L, P＜0.05. The mean morning blood ANP in trial group is (0.182±0.004) μg/L, which is higher than that in control group (0.182±0.004) μg/L, P＜0.05,and in nCPAP therapy group (0.122±0.001) μg/L is much lower than that before nCPAP therapy (0.180±0.003) μg/L，P＜0.001. However there are no statistic significant differences between these groups in blood renin-aldosterone.Conclusions　The urinary uric acid excretion and overnight change in urinary uric acid/creatinine are good markers to determine the effects of nCPAP on SAS. The nocturnal diuresis in SAS patients is correlated with the increase of ANP in plasma.

　　Key words：Sleep apnea syndrome；Atrial natriuretic peptide；Uric acid▲

　　睡眠呼吸暂停综合征（SAS）是一种常见病，经鼻持续气道正压（nCPAP）是首选的治疗方法之一，本研究旨在通过研究SAS患者尿尿酸、心钠素（ANP）、肾素、醛固酮的变化，评价Δ尿尿酸/尿肌酐(整夜尿尿酸/尿肌酐比值变化)、尿尿酸分泌对判断nCPAP 疗效的价值，了解心钠素、肾素、醛固酮与夜尿增多及高血压的关系。

　　对象与方法

　　一、材料

　　心钠素、肾素、醛固酮放射免疫检测药盒购自北京北方生物技术研究所。多导睡眠图（PSG）采用美国伟康公司（Respironic Inc USA）的RHK-5500睡眠呼吸监测系统，nCPAP呼吸机采用美国伟康公司的BiPAP S/D-T型鼻罩呼吸机，与RHK-5500系统联机监测，工作模式CPAP。呼吸机压力的可调压力范围4～20 cm H₂O(1 cm H₂O=0.098 kPa)。

　　二、对象

　　选取门诊或病房患者共33人，进行一整夜PSG检查，呼吸紊乱指数（RDI）≥5者共22例，为试验组。选RDI＞20的中重度SAS患者共13例进行nCPAP治疗。取RDI＜5者共11例作为对照组。在22例SAS患者中根据有无高血压分为高血压组9例，非高血压组13例。

　　三、血尿标本的留取

　　所有受检者均被告知检查前2 d避免进食动物内脏、鱼、蛋及过咸食品。行nCPAP治疗者，在治疗的当天的饮食应尽量与治疗前PSG检查时相同。尽量停用利尿剂、阿司匹林、别嘌呤醇及β-受体阻滞剂等药物，如不能停用者则在nCPAP治疗前后所用药物应保持一致。受检者于晚10点左右到睡眠实验室，先测量体重、身高，留取第一份尿液标本（50 ml）并排空尿液，标本中放5％的氢氧化钠（1 ml/50 ml尿），置冰箱4℃保存至第二 d检测。平躺后取血共10 ml，分4管，离心（4000 转/min，5 min）分离，血浆放入－40℃冰箱保存。次日晨6点左右留取第二份血标本50 ml，按上述方法处理后存放待测。从留取第一份尿液到第二份尿液的所有尿液集中计量。

　　四、统计方法

　　对试验组与对照组及高血压组与非高血压组的各检测指标之间用组间均数t检验，治疗前后各检测指标采用配对t检验。对各检测指标与呼吸紊乱指数（RDI）、缺氧评分（ODS）^［1］、整夜最低血氧饱和度（LSaO₂）及最长暂停时间（LAT）进行Pearson相关分析。对各组间的PSG指标采用组间非参数检验法（Wilcoxon）。所有数据均以±s表示，P＜0.05为差异有显著性。

　　结果

　　一、受检者的临床资料

　　参加本研究的33例，其中男性29例，女性4例，年龄：对照组(44.7±10.0)岁,试验组(52.3±8.7)岁;体块指数(BMI): 对照组(28±5) kg/m² ,试验组(29±3) kg/m²; 收缩压：对照组(120±19) mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）, 试验组(140±17) mm Hg,舒张压：对照组(75±7) mm Hg,试验组(90±11) mm Hg，试验组血压明显高于对照组（P＜0.05）。

　　二、PSG检查结果

　　所有受检者均完成整夜7 h以上的睡眠监测，有2例首次检查失败后进行第二夜检查。13例中重度患者进行nCPAP治疗，治疗压力为(9.8±2.1) cm H₂O,结果RDI均明显下降，缺氧得到纠正(表1）。

表1　33例受检者按不同组PSG检查结果

　　注：试验组与对照组比^**P＜0.001，试验组治疗前后比^＃＃P＜0.001

三、尿尿酸分泌、夜尿量、晨尿钠分泌,晨血心钠素、肾素、醛固酮结果

　　如表2结果所示,试验组的Δ尿尿酸/尿肌酐明显高于对照组（P＜0.05），治疗后比治疗前有明显下降（P＜0.001）。试验组晨尿尿酸分泌明显高于对照组（P＜0.05），治疗后比治疗前明显降低（P＜0.001）。试验组与对照组晨尿钠分泌在治疗前后相比差异有显著性（P＜0.05）。试验组与对照组夜尿量在治疗前后差异有显著性(P＜0.05)。试验组晨血心钠素明显高于对照组，治疗后比治疗前明显下降（P＜0.001）。另外，在试验组中晨血心钠素水平（0.182±0.004) μg/L比晚间血心钠素水平（0.137±0.003) μg/L明显增高（P＜0.001），而肾素及醛固酮水平在晨间与晚间之间及各组间比较无明显差异(P＞0.05)。比较SAS患者中高血压组与非高血压组的晨、晚间心钠素、肾素、醛固酮水平，结果无明显差异（P＞0.05）。

表2　对照组及试验组治疗前后各指标的比较

　　注：试验组与对照组比^*P＜0.05,^**P＜0.001; 治疗前后比^＃＃P＜0.001，^△尿尿酸/肌酐＝（晨尿尿酸：肌酐）－（晚尿尿酸：肌酐）,即整夜尿尿酸/肌酐的变化，尿酸及肌酐单位均采用mg/L

四、相关系数分析

　　晨血心钠素与晨尿钠分泌的相关系数γ=0.673,P＜0.01,晨血心钠素与晨尿量的相关系数γ=0.644,P＜0.01,而晨血肾素、醛固酮与晨尿钠分泌及尿量无相关性。Δ尿尿酸/尿肌酐、尿尿酸分泌、肾素、醛固酮与多导图的RDI及ODI均无相关性。晨血心钠素与RDI相关性系数γ=0.633,P＜0.01。

　　讨论

　　一、尿尿酸在SAS中的变化及意义

　　三磷酸腺苷（ATP）是机体内的主要储能物质，缺氧会加速ATP向二磷酸腺苷（ADP）的转变及进一步降解，使机体尿酸生成增加。本研究试验组晨尿尿酸/尿肌酐的比值明显高于晚间的尿尿酸/尿肌酐的比值。在nCPAP治疗组中，Δ尿尿酸/尿肌酐在治疗后较治疗前明显降低,这与Hasday等^［1］及Braghiroli等^［2］报道的结果相似。试验组晨间的尿尿酸分泌比晚间入睡前尿尿酸分泌明显增高，试验组晨间尿尿酸分泌明显高于对照组晨间尿尿酸分泌。nCPAP治疗后晨尿尿酸分泌比治疗前晨尿尿酸分泌有明显降低。这与Sahebjami等^［3］的研究结果相似。说明SAS患者Δ尿尿酸/尿肌酐及晨尿尿酸分泌是增加的。试验组患者Δ尿尿酸/尿肌酐有2例呈负值，而尿尿酸分泌在试验组的晨晚间的差别均为正值，因此，尿尿酸分泌在判断SAS夜间缺氧及呼吸紊乱程度方面可能比Δ尿尿酸/尿肌酐价值更大。经过相关分析发现尿尿酸/尿肌酐变化及晨尿尿酸分泌与PSG各指标均无明显相关性，原因可能是Δ尿尿酸/尿肌酐及尿尿酸分泌反映的是组织的缺氧，ODS仅仅反映了SAS患者夜间SaO₂下降的累积情况,并不能完全反映SAS患者组织的真正氧供情况。SAS患者并不一定每次呼吸暂停及低通气均伴有缺氧，因此，RDI并不能完全反映机体的缺氧情况，这可能是RDI与Δ尿尿酸/尿肌酐及尿尿酸分泌无相关性的原因之一。

　　尿尿酸/尿肌酐值及尿尿酸分泌的变异较大，试验组部分个体值与对照组有重叠，难以确定异常值与正常值之间的分界点。在普通人群中尿尿酸分泌还受诸如肾功能、饮食、药物等多方面因素影响。因此，如用这两项指标来诊断患者是否有SAS，则价值不大。但对于同一患者用这两项指标来作为随访观察nCPAP的治疗效果以及判断患者是否按医嘱使用了nCPAP治疗则可能有一定价值，尤其对于那些尚未开展PSG检查的基层医院有一定推广意义。

　　nCPAP对SAS的治疗作用在于一方面纠正了缺氧，另一方面改善了睡眠质量，Δ尿尿酸/尿肌酐变化及尿尿酸分泌仅能反映nCPAP治疗对机体缺氧的纠正程度，但却不能直接反映治疗后睡眠质量的改善情况。因此，这两种指标仅能提供SAS患者nCPAP治疗效果的初步判断，全面地评价nCPAP的治疗效果仍以PSG为最好。

　　二、心钠素、肾素、醛固酮在SAS中变化的意义

　　本研究发现SAS患者的夜尿量及夜尿钠分泌明显高于对照组。并且这种增高可以被nCPAP治疗所纠正。并发现夜间ANP增加与夜尿量及夜尿钠分泌相关，证实了Krieger等^［4，7］的结果。提示ANP在SAS的夜尿量及夜尿钠分泌增多中起了重要作用。

　　SAS患者ANP增多的机制目前尚不很清楚，反复的夜间缺氧可使肺血管收缩致肺动脉压增高，而肺动脉高压与血浆ANP水平有密切关系。缺氧可刺激机体ANP释放增加^［5］。另外，由于SAS患者夜间反复上气道阻塞，引起胸腔负压明显增大，回心血量增多，心房扩张，压力升高也使ANP的释放增加^［4］。nCPAP治疗使血浆ANP的下降，可能是消除了夜间缺氧及上气道阻塞。本研究结果显示SAS患者晨血ANP水平与RDI有相关性，支持了上述推测。而ANP与ODS 无相关性，可能与ODS并非是评价机体组织缺氧的良好指标有关。

　　SAS与高血压之间有某种关系^［6］。在本研究22例SAS中，伴高血压者9例，高达41％。ANP具有强大的利尿利钠作用，可能是机体防止发生高血压的保护因子。但本研究中有高血压的9例SAS患者的ANP水平与没有高血压的其余13例SAS患者的血浆ANP 的平均水平相比无显著差异（P＞0.05）。ANP可抑制体内肾素、醛固酮的合成和分泌，并可以抑制血管紧张素的收缩血管效应。Rodenstein等^［7］发现SAS患者体内的肾素-醛固酮水平无明显变化，本研究结果也显示SAS组患者的肾素-醛固酮的水平与对照组患者相比无明显差别，晨血与晚间入睡前血液中的水平也无差别，nCPAP治疗对其不产生影响。推测SAS体内ANP对肾素-醛固酮系统的抑制作用减弱或消失是造成部分SAS发生高血压的原因。高血压的发病机制目前尚未完全阐明，SAS与高血压的关系更为复杂，其发生机制有待进一步的研究。

　　参考文献：

　　［1］Hasdey JD, Grum CM. Nocturnal increase of urinary uric acid: creatinine ratio. Am Rev Respir Dis, 1987,135:534-538.

　　［2］Braghiroli A, Sacco C, Erbetta M, et al. Overnight urinary uric acid: creatinine ratio for detection of sleep hypoxemia. Am Rev Respir Dis, 1993,148:173-178.

　　［3］Sahebjami H Changes in urinary uric acid excretion in obstructive sleep apnea before and after therapy with nasal contiuous positive airway pressure. Chest, 1998, 113;1604-1608.

　　［4］Krieger J, Imb JL, Schmidt M, et al. Renal function in patients with obstructive sleep apnea. Arch Intern Med, 1988, 148:1337-1340.

　　［5］Lawrence DL, Skatrud JB, Shenker Y. Effect of hypoxia on atrial natriuretic factor and aldosterone regulation in humans. Am J Physiol, 1990, 258:243-248.

　　［6］Worsnop CJ, Naughton MT, Barter CE, et al. The prevalence of obstructive sleep apnea in hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 1998,157:111-115.

　　［7］Rodenstein DO, D′Odemont JP, Pieters T, et al. Diurnal and nocturnal diuresis and natriuresis in obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis, 1992, 145:1367-1371.

收稿日期: 1999-07-09