高甘油三酯血症与冠心病及对策

　　国外医学2000年第21卷第2期

　　樊小兵　缪东培　林修功

　　摘　要：高脂血症是冠心病的重要危险因素。本文对血清总胆固醇浓度升高以外的另一主要高脂血症类型—高甘油三酯血症与动脉粥样硬化的关系、他汀类药物在高甘油三酯血症中的泊疗作用作一论述。

　　关键词：高甘油三酯血症／药物疗法：他汀类药物：动脉粥样硬化

　　@@早在60年代，人们就发现冠心病(CHD)患者血清甘油三酯浓度升高，而甘油三酯水平高者缺血性心脏病的发生率升高。到80年代，甘油三酯在CHD中的作用已有所证实。本文主要对高甘油三酯血症与动脉粥样硬化(AS)的关系，他汀类药物在高甘油三酯血症中的治疗作用作一论述。

　　1 高甘油三酯血症是冠状动脉疾病的危险因素

　　1．1血清甘油三酯与心血管意外的关系

　　 　　1998年Austin对已发表的17篇前瞻性研究文献中所记录的关于甘油三酯与心血管疾病相互关系的数据资料，采用半定量分析技术再次分析研究，其中的16个研究资料含46413例男性，平均随访8，4年，共发生2445次心血管意外；5篇研究资料含有10864例女性，平均随访11．4年，共发生了439次心血管意外。资料表明甘油三酯每上升1mmol／L，，心血管疾病的相对危险率男性上升1．07～1．98，平均为1．32：女性上升1．69～2．05，平均为1．76。这说明甘油三酯浓度上升1mmol／L，心血管意外发生率男性上升32％，女性为76％。在校正高密度脂蛋白的影响后，危险率男性上升14％，女性为37％。这些结果表明血清甘油三酯浓度升高是心血管疾病的重要危险因素[1]。

　　1．2富含甘油三酯脂蛋白致AS作用

　　1．2．1脂质残骸代谢的影响具有致AS作用的富含甘

　　油三酯的脂蛋白被称为脂质残骸。它由乳糜微粒(CM)和极低密度脂蛋白(VLDL)经代谢而产生。代谢的结果是使这些脂蛋白体积变小并富含胆固醇，而这些胆固醇是VLDL和中间密度脂蛋白(1DL)的组成成分。VLDL产生的残骸中包括较小的VLDL、IDL和β-VLDL。在VLDL向残骸代谢的过程中，其体积变小，多种成分被修饰。如在脂蛋白的核心甘油三酯被水解，胆固醇脂增加。载体脂蛋白(apo)成分也可发生改变，如apoCs丢失，apoEs增加。在较少数的情况下apoE的一级结构发生异常，导致残骸的代谢和清除受损，进而使残骸中的胆固醇脂和apoE的含量大大增加，从而形成β-VLDL。CM形成残骸的过程与此类似，并进—步由肝脏转换。但VLDL的残骸则有两种变化，大约一半的残骸在肝脏转换，其余的则转变为低密度脂蛋白(LDL)。

　　 动物实验证实富含甘油三酯的脂蛋白残骸具有潜在的致AS作用。将脂蛋白注入到兔的动脉内发现注入的小脂蛋白越多，进入其动脉组织中的脂蛋白越多。这种脂蛋白粒子的大小为75nm，类似于VLDL的大小。如以高胆固醇饲料喂养兔可导致血清中富含胆固醇的残骸浓度升高，并较快地产生AS作用。含有apoE的粒子亦可促进鼠的AS。这些残骸中的VLDL残骸同人体中的β-VLDL有相似的特征。

　　在人的动脉斑块中已分离出含有apoB的富含甘油三酯的脂蛋白[3]。己证实富含甘油三酯的脂蛋白的溶解产物对内皮细胞有毒0性作用，在动脉受损处的脂质小体粒子是富含甘油三酯的脂蛋白溶解后形成。此外，富含甘油三酯的脂蛋白可能与动脉壁内的巨噬细胞受体相结合，并转移到细胞内部从而使这些细胞内含有较多的甘油三酯及胆固醇。这种摄入作用可导致巨噬细胞成为含胆固醇的泡沫细胞，并导致AS。

　　1．2．2脂质三联症的形成富含甘油三酯脂蛋白的致AS作用还表现在对其它脂蛋白成分的影响。甘油三酯的升高可以使LDL和高密度脂蛋白(HDL)的代谢发生改变。富含甘油三酯的脂蛋白中的甘油三酯与LDL和HDL的胆固醇相交换，这一过程由胆固醇酯转移蛋白所催化，结果是LDL和HDL中的胆固醇脂丢失及体积变小。此外，高甘油三酯血症可引起肝甘油三酯酶活性升高。此酶可独立作用于LDL和HDL，使其体积变小。这一变化使得LDL和HDL中的小而密脂蛋白的组分升高。小LDL比正常大小的LDL更具有致AS作用，小LDL粒子可增加冠状动脉疾病的危险性，但其原因目前仍不明确。小HDL粒子被认为与HDL胆固醇浓度降低并存。因此甘油三酯浓度升高而导致的小LDL粒子和HDL胆固醇水平下降促进了富含甘油三酯脂蛋白的致AS作用。高甘油三酯血症、小LDL和低HDL胆固醇水平被称为“脂质三联症”，或者称为“AS脂蛋白表型”[2]。1．2．3高甘油三酯血症与高凝状态高甘油三酯血症致AS的另一途径被称为诱导高凝状态。在高甘油三酯血症患者中，可观察到多种凝血异常。这些异常包括血小板聚集性升高，纤维蛋白原水平升高，凝血酶原激活同子抑制剂升高，Ⅵ因子升高，X因子凝结活性升高。这些异常中有的是甘油：酯水平升高直接导致，有的另有原因。但高凝状态的存在使高甘油三酯血症患者发展成为冠状动脉疾病的危险性大大增加[2]。

　　1．3高甘油三酯血症与代谢综合征

　　高甘油三酯血症患者常同时有高血压和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗通常指患者有倾向于非胰岛素依赖糖代谢异常，该类患者常较早地形成冠状动脉疾病。通常将脂质三联症、高凝状态、高血压、胰岛素抵抗称为代谢综合征。已证实高甘油三酯血症患者常合并有代谢综合征中的其它异常[2]。高甘油三酯血症的临床意义在于此。

　　2他汀类药物在高甘油三酯血症治疗中的应用

　　2．1他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)对甘油三酯代谢的影响[4]

　　他汀类药物可显著降低高胆固醇血症患者发CHD的危险性，也能使LDL水平正常的CHD患者发生心血管意外的几率降低。其机制在于他汀类药物可使肝脏LDL受体的表达增加，使循环中LDL粒子清除增加，因而降低血中的LDL粒子的水平。VLDL残骸也是通过LDL受体途径清除。LDL受体表达增加同样能够使血清中VLDL脂蛋白粒子的水平下降。事实上，以他汀类药物治疗的患者血清LDL+IDL胆固醇水平下降的百分比与LDL胆固醇下降的百分比相近。同位素动力学的研究证实他汀类药物可使富含甘油三酯的脂蛋白清除增加。

　　动物实验证实大剂量的他汀类药物可干扰富含甘油三酯脂蛋白的分泌。在人类，通常剂量下是否有这种作月，目前尚未证实。同位素动力学的研究表明他汀类药物治疗的高甘油三酯曲症患者，VLDL载体蛋白和VLDL甘油三酯的摄入率下降。在LDL受体缺失的家族性高胆固醇血症患者，常规剂量的他汀类药物不能降低胆固醇水平。这说明他汀类药物降低LDL水平是通过LDL受体途径而不是通过降低脂蛋白的分泌。但有研究证实，在大剂量的他汀类药物的作用下，LDL受体缺失的家族性高胆固醇血症患者，LDL水平有一定程度的降低。这说明他汀类药物有潜在的降低富含甘油三酯脂蛋白分泌的作用。他汀类药物能降低肝脏分泌富含甘油三酯脂蛋白，可能通过降低肝脏胆固醇的合成和肝中胆固醇的含量，从而干扰了富含甘油三酯脂蛋白的装配与分泌。甘油三酯水平正常的患者，他汀类药物降低甘油三酯的百分比同LDL胆固醇相比较少。高甘油三酯血症患者他汀类药物对甘油三酯与胆固醇降低的几率相似。这也说明他汀类药物对这两者的降低作用有相似的机制。2．2糖尿病脂质异常的治疗

　　糖尿病患者由于血糖升高、高血压、脂质异常等因素，使得发生冠状动脉疾病的危险性大大升高。这类患者脂质异常的表现是，血清胆固醇、甘油三酯浓度中度升高，小而密LDL浓度升高，以及高而密脂蛋白胆固醇(HDL)浓度降低。在糖尿病和非糖尿病患者中，进行降低胆固醇治疗，结果证实糖尿病患者积极的降脂治疗可预防冠状动脉疾病的发生。现认为糖尿病脂质异常的治疗应包括：首先，生活方式和饮食的调整，包括降低胆固醇及脂肪的摄入，降低总热量的摄入，增加活动量。第二，通过饮食和降糖药物使血糖控制良好。第三，如需使用降脂药物，降低非高密度脂蛋白包括VLDL和LDL是治疗基本目标。他汀类药物是糖尿病脂质异常的一线药物，对甘油三酯正常的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者，胆汁酸多价螯合物也是有效的治疗药物。有严重的高甘油三酯血症患者则需纤维酸或n-3多聚不饱和脂肪酸治疗。烟酸有升高甘油三酯的可能，故有时需避免使用。部分NIDDM患者联合使用两种降脂药物时，必须小心其毒副作用[5]。

　　2．3药物联合治疗在高甘油三酯血症中的应用

　　降胆固醇药物和降甘油三酯药物的联合应用对高脂血症的治疗作用优于单用一种药物，因而药物联合治疗常用于冠状动脉意外再发的高危患者，其副作用远低于其治疗作用。他汀类药物联用烟酸可使导致AS的胆固醇浓度明显下降，还可改善脂质三联症。烟酸是较强的降低甘油三酯药物，可使HDL浓度上升，血管超声研究提示该联合治疗方案可使冠状动脉损伤减轻，明显降低冠状动脉再发意外的发生。建议烟酸的使用剂量为2．0g／d，这一剂量可使甘油三酯的浓度下降，HDL胆固醇浓度升高。而其副作用如肝损伤、高血糖、高尿酸血症明显减少。

　　另一联用方案是他汀类药物和非洛贝特。这一联用对混合型高甘油三酯血症有较好的疗效。可使非HDL胆固醇浓度降低，改善脂质三联症，而其缺点在于可导致严重的肌病。目前认为如小心使用，肌病的发生较少见。在老年和慢性病患者如慢性肾脏病变、多种药物治疗以及手术治疗的患者需小心使用。使用环孢霉素、大环内酯类抗生素及抗真菌药物的患者，发生严重肌病的可能性较大。在联用非洛贝特时，他汀类药物剂量也应减少，如普拉固20—40mg／d，辛伐他汀10-20mg／d。在药物治疗期间需避免剧烈运动以预防肌病的发生。使用前需检查肌酸激酶的血浓度。

　　在联合运用药物时需密切观察，一旦出现早期症状如流感样症候群、严重的不适或肌痛等早期症状需及早停药，肌病可完全康复。而肾小管的损伤高发于原有病的患者[16]。3结论

　　高甘油三酯血症可使发生CHD的危险性升高。其原因在于：(1)高甘油三酯血症患者，血中具有致AS作用的富含甘油三酯脂蛋白浓度升高。(2)存在与血清甘油三酯浓度升高相关的代谢综合征。在治疗方面他汀类药物为首选。纤维酸和烟酸被认为是高甘油三酯血症的一线治疗药物，如与他汀类药物联合运用可使脂质三联症状况进一步改善。但是在高甘油三酯血症患者中降脂药物联用能否使发生冠状动脉疾病的危险性进一步降低需更多的案例加以证实。此外，其治疗还必须包括纠正代谢综合征的所有异常，如高血压、高凝状态、胰岛素抵抗。（全文见PDF）

　　作者单位：樊小兵（南京军区南京总医院老年二科）

　　缪东培（南京军区南京总医院老年二科）

　　林修功（南京军区南京总医院老年二科）

　　参考文献：

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　　［2］Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia and the metabolic syndrome. Am J Cardiol,1998;81(4A):18B～25B

　　［3］Rapp JH, Lespine A. Triglyeeride-rieh lipoproteins isolated by seleeted-affinity anfi--apolipoprotein B immtmosorption form human atherosclerotic plaque. arterioscler Tromb Vasc Bi11,1994;14:1767～1774

　　［4］Ginsberg HN. Effects of statlrs on triglyceride metabolism. Am J Cardiol,1998;81 (4A):32B～35B

　　［5］Garg A. Treatment of diabetic dyslipidemia. Am J Cardiol,1998;81 (4A):47B～51B

　　［6］Grundy SM. Role of therapy with “Sstatins”in patients with hypertriglyceridemia. Am J Cardiol,1998;81(4A):lB～6B