冠心病的代谢治疗

中国循环杂志 2000年第1期第15卷 综述

作者：丁国良

单位：丁国良（100020　北京市,首都医科大学附属北京红十字朝阳医院　心脏中心）；胡大一（100020　北京市,首都医科大学附属北京红十字朝阳医院　心脏中心）

关键词：冠心病　代谢治疗

　　胡大一　审校

　　摘　要：冠心病时缺血心肌代谢发生一系列变化,其中脂肪酸氧化增加和葡萄糖氧化减少,使缺血心肌产生等量三磷酸腺苷(ATP)时耗氧增加。通过干预心肌不利的代谢途径,如激活丙酮酸脱氢酶(PDH)及抑制肉碱脂酰基转移酶等,减少脂肪酸的利用,增加葡萄糖氧化。为冠心病治疗提供新的思维和策略。

　　分类号：R541.4　文献标识码：A

　　文章编号：1000—3614(2000)01—0059—02■

　　冠心病时缺血心肌能量及其它代谢发生一系列变化,故心肌缺血也可认为是一种“代谢性疾病”^［1］。干预心肌这些不利的代谢变化,为冠心病治疗提供新的思维和策略。

　　1　心脏的能量代谢

　　心脏利用能量的形式是三磷酸腺苷(ATP),但心肌储存ATP很少,必须及时合成。ATP来源于心脏对多种供能物质的代谢,它们主要包括食物中的脂肪酸和糖类,还包括体内代谢物质如乳酸、丙酮酸及酮体。心脏根据这些物质血液浓度及机体生理和病理状态,来调节利用比率。一般情况下,心脏利用脂肪占供能氧耗的60%～70%,高脂肪饮食时达80%。高糖类饮食,血糖和胰岛素升高,胰岛素可促进心脏摄取葡萄糖而抑制游离脂肪酸摄取,此时糖类成为主要供能物质,占供能氧耗的60%～100%。血中乳酸浓度升高时如运动状态下,乳酸则成为重要供能物质^［2］。

　　2　缺血心肌能量代谢变化

　　正常情况下,葡萄糖和脂肪酸分别代谢成为乙酰辅酶A,在线粒体进行三羧酸循环和氧化磷酸化产生ATP。缺血时则发生不同程度代谢变化，使脂肪酸利用增多,糖类利用减少,因脂肪酸供能较葡萄糖供能耗氧多,故使氧利用率下降,同时脂肪酸代谢产物对细胞膜有损害作用。轻度血流减少时(20%～60%),心肌氧耗量减少,无氧酵解一过性增加,游离脂肪酸氧化减少,轻度至重度收缩功能失调,这种轻度血流减少一般不致于引起不可逆性组织损伤。对大动物(狗和猪)的研究显示,冠状动脉每搏血流量减少20%～30%可致机械作功迅速下降,初期ATP和磷酸肌酸浓度降低,乳酸产生短暂增加。30～90分后乳酸产生减少,同时ATP水平部分回升,但心肌收缩作功不能恢复正常。轻中度缺血时主要供能物质是脂肪酸,尽管同时伴有无氧酵解和乳酸生成。当猪冠状动脉血流量减少60%时,甚至在严重收缩功能失调、心肌氧耗量减少、乳酸生成增加的情况下,外源性脂肪氧化为ATP合成提供大部分能量。重度血流量减少(＞70%)多导致乳酸堆积加速和糖原耗竭,心肌收缩功能重度受损或完全丧失,如果缺血时间很长,则发生心肌细胞溶解和坏死。此时心脏的能源供应仍主要是脂肪酸,除非缺血十分严重,脂肪酸摄取停止。血流完全阻断时,无血液向组织运送葡萄糖,糖原成为糖酵解底物的主要来源,同时乳酸堆积致细胞内pH降低,抑制磷酸果糖激酶使糖酵解减少。众多研究表明缺血时糖利用减少和脂肪酸利用增加与丙酮酸脱氢酶(PDH)活性降低有关,其降低机制尚不清楚,代谢产物的抑制作用似乎比磷酸化的抑制更重要。

　　3　冠心病代谢治疗策略

　　冠心病时缺血心肌发生能量及其它一系列代谢变化,干预其中不利的变化,为冠心病治疗提供新的思维和策略。这些思维和策略主要包括①提高葡萄糖摄取或糖原储存,增加心肌葡萄糖酵解;②直接激活PDH,增加糖类利用;③抑制脂肪氧化,增加糖类利用;④提高细胞对电解质变化的缓冲能力;⑤减少氧自由基产生;⑥增加细胞膜稳定性。由于治疗思维和策略变化,使人们对一些治疗方法和药物的作用机制有新的认识,促进相关药物开发和利用。

　　缺血前糖原负荷：葡萄糖和胰岛素的输入可导致血糖浓度升高(＞10 mmol/L)、胰岛素浓度升高(＞80 μU/ml)和血浆游离脂肪酸水平降低(＜0.3 mmol/L),糖原合成也相应增加。心脏外科手术前夜应用糖原负荷可使心脏糖原浓度提高50%～70%,并可改善手术治疗效果。糖原负荷可使冠状动脉旁路移植病人术后血清心肌酶水平和心律失常发生率降低,使二尖瓣置换术后低血压、心律失常和严重并发症的发生率降低。葡萄糖和胰岛素：已证明葡萄糖和胰岛素输入能促进急性心肌梗塞的恢复和临床症状的改善。在动物缺血/再灌注损伤模型中,葡萄糖和胰岛素输入可缩小梗塞面积^［3］。β受体阻滞剂：研究表明β受体阻滞剂不但可改变血液动力学,提高冠状动脉血流量,还可使心脏优先利用糖类和减少脂肪酸的利用,提高葡萄糖的利用率。这种改变代谢的细胞保护作用可能是或至少部分是这类药物对梗塞心肌保护作用的机制之一。PDH抑制剂：PDH是糖类氧化限速酶,二氯乙酸可有效抑制PDH激酶和防止PDH磷酸化,使PDH保持在去磷酸化状态,增加丙酮酸氧化。此外,业已证明二氯乙酸可抑制脂肪酸氧化,推测可能作用于线粒体的乙酰辅酶A穿梭作用,导致丙二酸单酰辅酶A浓度增加,抑制肉碱脂酰基转移酶及线粒体脂肪酸摄取。临床研究表明,二氯乙酸增加冠心病病人的左心室每搏输出量,刺激葡萄糖和乳酸氧化,极显著地促进缺血后心脏作功的恢复^［4］。遗憾的是,因其低效能和半衰期短而受限。肉碱脂酰基转移酶抑制剂：线粒体的脂肪酸摄取过程的关键酶是肉碱脂酰基转移酶。英克舍(etomoxir)作为一种降血糖药物,可抑制肉碱脂酰基转移酶,减少心肌脂肪酸的摄取,减轻脂肪酸对PDH的抑制,增加葡萄糖和乳酸的氧化^［5］,在缺血恢复中具有抗缺血及改善心脏作功的作用。然而,长期应用会出现中毒现象,尤其是能引起心肌肥厚。L-肉碱及其类似物：L-肉碱和类似物丙酰L-肉碱在脂肪酸转送到线粒体内氧化过程中有重要作用,同时可通过调节丙酮酸氧化使葡萄糖氧化增加。它们能使冠心病人运动试验中心电图的ST段下移减轻,减轻缺血损伤程度,促进再灌注时心功能的恢复。在最近一项多中心试验中,急性心肌梗塞后早期开始给予L-肉碱,为期12个月,发现左心室扩张减轻,左心室容积减小。心力衰竭病人在丙酰L-肉碱治疗后1个月就能提高运动耐力,增加心脏单轴缩短百分率和射血分数^［6］。哌嗪衍生物：包括雷诺嗪(ranolazine)和曲美他嗪(trimetazidine),是一类新的口服抗缺血剂,具有抗缺血和抗心绞痛作用,而不影响血液动力学^［7］。其作用机制之一是抑制脂肪酸的β氧化进而活化PDH,增加葡萄糖氧化^［8］。有研究在缺血期和缺血后再灌注期应用软脂酸灌注心脏,显示雷诺嗪能持续性显著增加葡萄糖氧化,降低脂肪酸的氧化,对离体豚鼠缺血心脏和正常大鼠心脏使激活的PDH增加。进一步研究发现活性PDH的增加仅出现在用含脂肪酸灌流液的情况下。曲美他嗪还可平衡细胞内缺血所致的H⁺和Ca²⁺升高,减少氧自由基生成,缓解或中止由ATP下降和Ca²⁺超负荷所致的心肌缺血性收缩;促进细胞膜磷脂类合成,且很少影响其它膜脂类,从而具有细胞膜和线粒体保护作用。

　　作者简介：丁国良(1964—)　男　主治医师　博士　主要从事心脏电生理与代谢研究

　　参考文献：

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　　［6］　Hiceto S,Scrutinio D,Bruzzi P,et al.On behalf of the CEDIM investigators.Effects of L-carnitine administration on left ventricular remodeling after acute anterior myocardial infarction：the L-carnitine echocardiografia digitalizzata infarctomiocardico(CEDIM).J Am Coll Cardiol,1995,26：380—387.

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收稿：1999-07-12

修回：1999-10-13