高胰岛素血症、纤溶酶原激活物抑制物1与冠心病关系的初步研究

中国循环杂志 2000年第1期第15卷 冠心病研究

作者：韩勃　张社华　李红云

单位：韩勃 （(26003)山东省青岛市，青岛医学院附属医院，心内科）；李红云（(26003)山东省青岛市，青岛医学院附属医院，急诊科）；张社华（青岛医学院，中心实验室）

关键词：高胰岛素血症　纤溶酶原激活物抑制物1　冠状动脉疾病

　　摘　要：目的：探讨冠心病与高胰岛素血症、血浆纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)活性变化的关系及意义。

　　方法：73例冠心病病人分为急性心肌梗塞组(22例)，不稳定性心绞痛组(23例)，这组患者治疗后即为不稳定性心绞痛治疗后组，稳定性心绞痛组(28例)，另设27例正常对照组，分别测定血清胰岛素、血浆PAI-1、C肽等指标。

　　结果：①冠心病病人血浆PAI-1和胰岛素、C肽水平明显升高，急性心肌梗塞组和不稳定性心绞痛组升高尤其明显(P＜0.01)；②经多因素回归分析，冠心病病人血清胰岛素水平与收缩压、血浆PAI-1呈正相关(P＜0.05)。

　　结论：冠心病病人存在胰岛素抵抗。高胰岛素血症可能通过PAI-1活性增高致血栓形成机率增加，因而引起急性冠状动脉事件。分类号：R445　　文献标识码：A

　　文章编号：100-3614(2000)01-002-01

The Correlation between Coronary Heart Disease and Hyperinsulinemia

　　the Plasma Plasminogen Activator Inhibitor-1

Han Bo,Zhang Shehua,Li Hongyun.

　　Department of Cardiology,The Affiliated Hospital of Qingdao Medical College,Qingdao(266003),Shangdong

　　Abstract：Objective：To study the correlation between coronary heart disease and hyperinsulinemia and the plasma plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1).

　　Methods：Plasma PAI-1 activity,serum insulin and C peptide were measured with enzyme-immnoassay and radio-immunoassay technique in 27 normal subjects and 73 patients with coronary heart disease(CHD).

　　Results：①Plasma PAI-1 activity,serum insulin and C peptide increased in CHD patients,especially those with acute myocardial(MAI)and unstable angina poctoris (UAP)(p＜0.01).②There were positive correlation between serum insulin and the plasma PAI-1 and systolic blood pressure (SBP)(p＜0.05)by multiple regression analysis in patients with CHD.

　　Conclusions：The research showed that the hyperinsulinemiais involved in development of the CHD.When the hyperinsulinemia occurs,the impaired fibrinolytic activity caused by increased plasma PAI-1 activity may accelerate the process of atherosclerosis and induce the acute ischemic events.

　　Key words：Hyperinsulinemia;Plasminogen activator inhibitor-1;Coronary artery disease

(Chinese Circulation Journal,2000,15：7.)▲

　　近年来研究表明，胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症可能在冠心病的发生中起重要作用，另发现高胰岛素血症病人同时存在血浆纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)增高，纤溶机制异常，这可能是冠状动脉腔内血栓形成机率增加，急性缺血事件发生的重要因素。本研究旨在揭示高胰岛素血症在冠心病病人中的表现以及它们与血浆PAI-1变化的关系，探讨其在冠心病发生、发展中的意义。

　　1　材料与方法

　　研究对象　选自我院1997年1月～1998年1月住院的73例冠心病病人，分为4组，①稳定性心绞痛组：28例，男17例，女11例，年龄38～77岁，平均64±10岁。病人表现为劳力状态下典型胸痛发作，心电图运动试验阳性。近3月内心绞痛发作频率、促发因素及对舌下含服硝酸甘油的反应均无改变。②急性心肌梗塞组：22例，男13例，女9例，年龄34～81岁，平均64±11岁。发病时间均在1周内。③不稳定性心绞痛组：23例，男13例，女10例，年龄63±10岁。所有病例均表现为在短期内心绞痛发作频繁，疼痛时间延长或进行性加重，经心电图和酶学检查除外急性心肌梗塞。④不稳定性心绞痛治疗后组：即全部不稳定性心绞痛组治疗后的病人，于治疗2周后复查各所需指标。正常对照组：27例，男16例，女11例，年龄35～77岁，平均62±12岁。为健康查体者及本院工作人员。

　　研究方法　受试者均禁食12小时后于清晨6时至7时休息至少10分后采集肘静脉血2 ml，注入已加入0.2 ml含0.13 mol枸橼酸钠抗凝管中，轻摇混匀后立即置冰浴，1小时内在4℃以3 000 RPM离心10分，将上层血浆移至干燥清洁Eppendoff管中。以发色底物法测定PAI-1活性(试剂盒由上海医科大学分子遗传研究所提供)。

　　PAI-1标本采集同时取肘静脉血常规分离血清，采用放射免疫法测定胰岛素、C肽(药盒由中国原子能研究所提供)。采用Beckman CX-7全自动分析仪测定血糖、血脂、肝肾功能等指标。采用酶法测定高密度脂蛋白。

　　统计学方法　结果用均数±标准差(±s)表示，用t检验对各组冠心病病人之间及与正常对照组间两两比较，P＜0.05为有显著性意义，P＜0.01为有极显著意义。血清胰岛素与C肽、PAI-1、高密度脂蛋白等的相关性采用相关回归分析，并进一步行多因素回归分析除外混杂因素。

　　2　结果

　　各组受试者均无糖尿病，肝、肾疾病，血液系统疾病等病史。各组受试者一般特征见表1。

表1　4组受试者一般特征(±s)

　　注：与正常对照组比较^*P＜0.05　^*　*P＜0.01。1 mmHg=0.133 kPa　　冠心病病人血清胰岛素水平、C肽水平，血浆PAI-1活性明显高于正常对照组，其中急性心肌梗塞组、不稳定性心绞痛组与正常对照组间差异显著(P＜0.01)；稳定性心绞痛组、不稳定性心绞痛治疗后组与正常对照组间差异有统计学意义(P＜0.05)。

　　冠心病急性心肌梗塞组、不稳定性心绞痛组与稳定性心绞痛组间血清胰岛素水平、C肽水平差异有统计学意义(P＜0.05)。不稳定性心绞痛组治疗前后血清胰岛素、C肽水平差异有统计学意义(P＜0.05)。但急性心肌梗塞组与不稳定性心绞痛组间，稳定性心绞痛组与不稳定性心绞痛治疗后组间差异无统计学意义。(表2)

表2　5组受试者空腹血糖、血清胰岛素、C肽，血浆纤溶酶原激活物抑制物1活性比较(±s)

　　注：与正常对照组比较^*P＜0.05　^*　*P＜0.01；与稳定性心绞痛组比较^△P＜0.05　^△△P＜0.01;与不稳定性心绞痛组比较^▲P＜0.05　^▲▲P＜0.01　　冠心病病人血浆PAI-1活性与血清胰岛素、C肽水平呈正相关，相关系数分别为r=0.3964(P＜0.01)和r=0.4623(P＜0.01)。

　　冠心病病人血清胰岛素与血浆PAI-1活性、血清C肽、甘油三酯、高密度脂蛋白、收缩压及舒张压的相关系数分别为r=0.3964(P＜0.01),r=0.3926(P＜0.01)，r=0.2849(P＜0.01)，r=-0.0579(P＞0.05)，r=0.3955(P＜0.01)和r=0.0142(P＞0.05)。

　　将冠心病病人血清胰岛素水平做因变量，其它指标做为自变量，进行多因素回归分析，结果血清胰岛素与血浆PAI-1活性，收缩压呈正相关(P＜0.05)，与甘油三酯、高密度脂蛋白等相关性消失(P＞0.05)。

　　3　讨论

　　自从1988年Reaven提出X综合征以来，高胰岛素血症与冠心病的关系就一直成为研究热点。本研究发现：冠心病病人空腹血糖无异常，而血清胰岛素、C肽水平相对增高，尤以急性心肌梗塞和不稳定性心绞痛病人增高明显，不稳定性心绞痛组治疗后血清胰岛素、C肽水平下降，说明血胰岛素、C肽水平与冠心病发生及其严重程度相关。

　　高胰岛素血症可能主要通过以下途径促进冠心病发生、发展及促发急性缺血事件：①胰岛素和胰岛素样生长因子具丝裂原样作用，并可致内皮功能异常，内皮屏障损伤，胰岛素与内皮下平滑肌细胞直接作用，致其向内膜下迁移和增殖^［1］。内皮损伤后单核巨噬细胞聚集，释放白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等，也可致平滑肌细胞迁移、增殖；肿瘤坏死因子等细胞因子可致血小板聚集并释放血小板衍生生长因子，也致平滑肌细胞增殖。②高胰岛素血症时糖基化终末产物增多，致ox-LDL增多^［2］，小而致密颗粒低密度脂蛋白增多^［3］，致泡沫细胞产生增多，粥样斑块脂质含量增加，斑块稳定性下降。糖基化终末产物增多可促发和加重炎症反应，通过T淋巴细胞、巨噬细胞等的直接或其分泌的细胞因子的作用，导致斑块外基质降解和纤维帽破坏，并引发血栓形成。③胰岛素所致内皮损伤可使一氧化氮和前列环素下降；胰岛素水平增高可激活交感神经系统；可诱导血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体信使核糖核酸(mRNA)表达增加^［4］；细胞内钙浓度增加和镁浓度下降^［5］。这些均可致血管痉挛或收缩。④高胰岛素血症时胰岛素增高及细胞因子增多增强血小板活性，增加血粘附、聚集并致血管痉挛。

　　本研究结果显示，冠心病病人血浆PAI-1明显升高，急性心肌梗塞和不稳定性心绞痛病人与稳定性心绞痛病人相比有更高的血浆PAI-1活性。胰岛素水平增高可致肝细胞内PAI-1合成增多^［6，7］。而禁食、二甲双胍等使胰岛素水平降低时，可伴有PAI-1水平降低。Nagri等报道冠心病病人血浆PAI-1水平增高，且与血胰岛素水平、冠状动脉病变程度呈正相关^［8］，这与本研究结果相吻合。

　　总之，血胰岛素升高导致的体内生化和代谢改变，及血浆PAI-1升高造成的纤溶活性改变，可能引发血栓形成倾向，加重冠状动脉粥样硬化并致急性缺血事件的发生率增加。

　　作者简介：韩勃（1964-）女，主治医师，硕士，1999年赴以色列研修，主要从事细胞调亡与缺血性心肌病研究

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收稿：1999-07-23

修回：1999-09-30)