感染与冠心病的关系

心血管病学进展 1999年第5期第20卷 综述

作者：李建军　夏豪　李庚山

单位：湖北医科大学附属一院心内科，武汉　430060

关键词：动脉粥样硬化；冠心病；幽门螺旋杆菌；肺炎衣原体；病毒

文章编号：1004-3934(1999)05-0297-03　中图分类号：R363.1；R541.4　　文献标识码：A

The Rlationship between Infection and Coronary Heart Disease

LI Jian-jun,XIA Hao,LI Geng-shan

　　(Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Hubei Medical University,Wuhan 430060)

　　摘要：冠心病的诊断与治疗已取得了长足的进展，但其病因学研究仍较缓慢。近年的研究提示，感染与冠心病的发生与发展有关，幽门螺旋杆菌、肺炎衣原体、病毒是导致动脉粥样硬化和冠心病的感染性危险因素，极有可能是AS和冠心病发生的始动因子。本文综述这些感染因子与冠心病发生与发展的关系。

　　近年来，冠心病的诊断与治疗已有了长足的进步，但其病因学研究仍进展缓慢。著名的弗乃明翰研究证实，吸烟、高血压、高血脂和高血糖是引起冠心病的独立危险因素，并在随后的冠心病防治中起到了重要的有益作用。然而诸如危险因素尚不能完全解释冠心病的成因极其严重性。因此，冠心病发生与发展的新的危险因素的研究是近年来冠心病关注的热点之一。大量临床病理及流行病学研究提示，感染与冠心病的发生与发展有关，幽门螺旋杆菌、肺炎衣原体、病毒极有可能是导致动脉粥样硬化(AS)和冠心病的感染性危险因子。本文拟就这些感染因子与冠心病发生和发展的关系做一概述。

　　1　幽门螺旋杆菌与冠心病

　　幽门螺旋杆菌(HP)是1983年由澳大利亚学者Warren和Marshall首先从胃粘膜活检组织中分离出的一种微需氧细菌。随后研究证实其为慢性胃炎的主要病因，并可能在消化性溃疡和胃癌的发病中起重要作用，此一发现成为医学史上的重大突破。

　　HP是一端有鞭毛的螺旋杆菌，革兰氏染色阴性。其来源尚不清楚，目前认为人类是HP唯一的天然宿主。HP具有较强的感染性，且随年龄的增长而增加，其可能的传播途径是人与人的直接(口对口)或间接(口与粪)接触传播。

　　HP检测方法除依赖于胃镜活检行快速尿素酶试验、细菌培养、病理染色外，血中抗HP抗体测定视为特异性和敏感性均较高的人群HP感染的筛选方法。HP除证实与消化道疾病有关外，新近的初步研究发现HP慢性感染与冠心病有关^［1］。1994年，Mendall等^［2］首先报道幼年HP慢性感染患者其成年期冠心病发生的危险性增加。他们用酶联免疫吸附试验经病例对照研究了111名45～65岁冠心病患者HP感染情况，发现除外冠心病的其它危险因素如吸烟、高血压、糖尿病和血清胆固醇水平等，血清HP抗体阳性率在111名冠心病患者中为59%，而74名对照组中为39%，二者相比，差异显著(p＜0.01)。而其阳性率与冠心病发病类型无关。有学者在人口普查中发现HP感染对血液纤维蛋白原的影响达66%，因此认为HP感染与冠心病有关^［1］。Martin de Argila等^［3］发现冠心病患者有较高的HP感染的血清流行病学证据，甚至年轻的HP感染者也会增加心肌梗塞的危险性。Ponzetto等^［4］也报道心肌梗塞患者血清HP抗体的阳性率(89%)明显高于对照组(47%，p＜0.01)，进一步证实先存的HP感染增加了急性心肌梗塞的危险性。诸如研究结果表明，HP感染可能与冠心病的发生与发展有一定关系。

　　HP感染导致冠心病的机理尚不清楚，推测(1)慢性HP感染可导致血液脂质过氧化物、白细胞水平、纤维蛋白原增高，这些因素均为冠心病的预报因子^［1］；(2)HP感染引起的疾病不仅限于胃、十二指肠，也影响儿童时期的身高，这也可能是胃的炎症影响营养吸收的结果，而身体矮小已认为是冠心病发生的独立危险因素^［5］；(3)HP感染可引起机体维生素B₆、维生素B₁₂和叶酸缺乏，这些物质缺乏会导致同型半胱氨酸水平升高，后者被认为是冠心病发生的新的致病因素^［5，6］。

　　2　肺炎衣原体TWAR株与冠心病

　　肺炎衣原体TWAR株(chlamydia pneumoniae strain TWAR)是呼吸道感染的常见病原体已为人们所熟知，但近年来的临床观察表明，肺炎衣原体感染与AS和冠心病的发生有关，遂引起人们的极大兴趣^［7-11］。

　　肺炎衣原体TWAR株是一种新的衣原体种系，最初从一位呼吸道疾病患者咽拭子标本中分离得到^［7］，80年代末命名为肺炎衣原体，现已证实为呼吸道感染的常见病原体^［8］。肺炎衣原体TWAR株为革兰氏染色阴性^［9］，其自身不能产生高能磷酸键，主要靠寄生于宿主的肺泡巨噬细胞、单核细胞或血管内皮细胞等细胞内，利用宿主细胞的能量和营养进行繁殖^［10］。

　　肺炎衣原体的检测方法包括血清免疫球蛋白G(IgG)或A(IgA)效价测定、TWAR脂多糖抗原测定、细胞免疫化学、聚合酶链反应(PCR)肺炎衣原体DNA检测及病变组织病原体鉴定等^［9-11］。1988年Saikku等^［12］报道急性心肌梗塞、慢性冠心病患者血清TWAR IgG阳性率分别较对照组高51%和33%，提示肺炎衣原体感染不仅与冠心病的发生有关，而且与病变严重性亦有一定关系。Grayston等^［13］观察提示颈动脉AS患者TWAR IgG抗体阳性率较对照组明显为高。一组冠状动脉造影研究证实，冠心病患者血清TWAR IgG抗体滴度较对照组高2.8倍^［14］。Dahlen等^［15］新近探讨结果提示男性冠心病患者血清TWAR IgG抗体效价＞1：256的检出数明显高于对照组。Leinonen等^［16］通过检测肺炎衣原体TWAR脂多糖免疫复合物发现，急性心肌梗塞患者的阳性检出率较对照组高12%(p＜0.01)。有学者尸检冠心病患者的冠状动脉AS病灶并作病原学研究发现，AS病灶中有TWAR样结构的病原体存在，且经衣原体单克隆抗体作细胞免疫化学鉴定，证实为肺炎衣原体TWAR株^［17］。诸如结果均提示，肺炎衣原体TWAR株感染与AS及冠心病有关，可能是冠心病发生与发展的感染性危险因子。Davidson等^［18］采用血清学PCR及组织化学的方法观察60名冠心病患者，随访8.8年，发现肺炎衣原体多存在于AS的泡沫细胞中，且血清学和组织学证据提示肺炎衣原体感染常发生于AS病变早期和进展期，说明肺炎衣原体感染是AS和冠心病发生与发展的病原学基础之一。此外，新近观察还发现冠状动脉再狭窄者旋切组织中肺炎衣原体的阳性率明显高于原发粥样斑块病变，提示肺炎衣原体感染可能与冠状动脉再狭窄的发生与发展有关^［19］。

　　有关肺炎衣原体TWAR感染导致AS和冠心病发生的机制尚不清楚。推测与肺炎衣体TWAR感染后形成免疫复合物沉积在血管壁，引起血管局部损伤有关^［7-11］。肺炎衣原体TWAR感染后尚可激发机体细胞因子的产生如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等，加重和触发机体的炎症链锁反应。此外，肺炎衣原体TWAR株的脂多糖可与低密度脂蛋白结合，使之产生抗原性或直接对内皮细胞产生毒性作用^［15］。亦有人认为血清抗肺炎衣原体TWAR抗体可改变低密度脂蛋白胆固醇之特性，使之易被清道夫通路(scavenger pathway)所摄取，从而加速AS病变的形成^［13］。

　　3　病毒与冠心病

　　现有研究证实，疱疹病毒(HV)特别是单纯疱疹病毒(HSV)和巨细胞病毒(CMV)可引起动脉炎症、损伤、平滑肌细胞增生、局部脂类物质积聚等病理变化，导致AS和冠心病的发生与发展^［20-27］。

　　病毒感染十分常见，HV所致感染亦不例外。就HSV而言，可分为两种血清型即HSV-1和HSV-2^［20］。前者主要感染幼儿的口腔部位，通过唾液传播；后者则主要感染成人的生殖器部位，通过生殖器分泌物传播。人类CMV亦属HV科，成人及幼儿感染均十分常见，且多呈慢性持续及潜伏感染状态^［21］。

　　病毒感染的检测方法主要包括活体标本的病毒分离、病毒抗原测定、原位杂交和PCR技术检测病毒脱氧核糖核酸(DNA)及血清抗病毒抗体的测定等^［22-28］。80年代初期，Bdnditt等^［22］用禽类疱疹病毒在鸡体内诱发AS病变成功，且发现其AS病灶特征以血管内膜平滑肌细胞增生为特点，与人类AS病变的病理改变极为相似，遂引起人们的兴趣。随后，有人从意外事故死亡者冠状动脉和主动脉AS病灶中检测出HSV和CMV病原体的存在^［23］。1990年，Melinck等^［24］在人类AS病变周围组织中检测出CMV抗原，且发现病灶周围组织CMV抗原阳性检出率高于病灶本身，据此他认为病毒感染可能是AS发生的始动因子。Benditt等^［22］用DNA原位杂交技术在手术切除的AS病灶中检测出HSV-1 DNA阳性率为10%，而HSV-2的阳性检出率高达50%。Hendrix等对两组病例进行对比观察，一组为因AS行血管手术的病人，另一组为与AS无关的死亡患者，两组年龄相当，应用PCR技术发现，AS病变组CMV DNA阳性率高达90%，对照组仅为53%。有人将一组AS患者与高脂血症患者作病例对照研究(case-control study)，结果发现两组HSV血清阳性率明显高于对照组^［26］。美国AS危险因子社区调查结果提示，经血清CMV及HSV抗体测定，CMV感染与AS的发生有明显相关性，且不受高血压、高血脂等其它AS相关的危险因素的影响，提示CMV感染是AS和冠心病发生的独立危险因子^［20］。我们应用PCR技术检测21例冠心病患者血CMV DNA并与同期住院的非冠心病患者对比，发现冠心病组CMV阳性率高达76.2%，对照组仅占15.4%，二者差异显著(p＜0.01)，初步认为CMV感染与冠心病的发生可能有一定关系^［27］。

　　病毒感染引起AS和冠心病的发生机理亦不十分清楚。一般认为，病毒感染可通过细胞膜上的受体侵入动脉内皮细胞和平滑肌细胞，可产生持续和潜伏感染^{［21，23，24］}。病毒糖蛋白粘附于感染细胞表面，吸引单核细胞、淋巴细胞及多形核白细胞聚集，导致内皮细胞受损、局部凝血反应异常、脂质代谢紊乱，造成胆固醇、胆固醇脂等脂类物质的局部积聚，平滑肌细胞增生，加上其它引起冠心病的危险因子参与，共同作用导致冠心病的发生与发展^［27］。

　　4　结语

　　综上所见，大量研究证实，感染与冠心病的发生与发展有一定关系，极有可能是AS发生的始动因子。但诸如研究应该说尚是初步的，因为多数研究系小样本，且缺乏严格的对照，其因果关系及详细的发生机制也尚需进一步研究探讨。此外，也有一些研究认为这些感染因子与冠心病发生和发展的并无明显关系^{［9，18，28］}。但也有一些研究认为表明抗感染因子治疗可减缓AS与冠心病的发生和发展^{［11，21］}。从而提示若能明确感染是AS和冠心病发生的始动因子，则当今AS及冠心病的防治势必会出现新的契机。

　　参考文献

　　［1］　Patel P,Menduall MA,Carrington D,et al.Association of Helicobater-pylori and chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors.BMJ,1995,311:711-714

　　［2］　Mendall MA,Goggin PM,Molineaux N,et al.Relation of Helicobacter-pylori infection and coronary heart disease.BMJ,1994,71:437-442

　　［3］　Martin de Argial C,Boixeda D,Canton R,et al.High seroprevelence of Helicobater pyolri infection in coronary heart disease.Lancet,1995,346:310-318

　　［4］　Ponzetto A,La-Rovere MT,Sanseverino P,et al.Association of Helicobater-pylori infection with coronary heart disease:study confirms previous findings.BMJ,1996,312:251-257

　　［5］　李建军，李庚山.冠心病发生与发展的新的危险因素.岭南心血管病杂志，1998，4:276-278

　　［6］　Lolin Y,Sanderson JE,Cheng SK,et al.Hyperhomocysteinaemia and premature coronary artery disease in the Chinese.Heart,1996,76:117-121

　　［7］　Cook PJ,Honeybourne D.Clinical aspects of chlamydia pneumoniae infec-

　　tion.Pres Med,1995,24:278-282

　　［8］　Wimmer ML,Sandmann SR,Saikku P,et al.Association of chlamydiae infection with cerebrovascular disease.Stoke,1996,27:2207-2210

　　［9］　Wong YK,Thomas M,Tsang V,et al.The prevalence of chlamydia pneumoniae in atherosclerotic and nonatherosclerotic blood vessels of patients attending for redo and first time coronary artery bypass graft surgery.J Am Coll Cardiol,1999,33:152-156

　　［10］　Muhlestein JB,Anderson JL,Hammond EH,et al.Infection with chlamydia pneumoniae accelerated the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model.Circulation,1998,97:633-636

　　［11］　ACADEMIC.Azithromycin in coronary artery disease:elimination of my-

　　ocardial infection with chlamydia.Clin Cardiol,1998,21:429-430

　　［12］　Saikku P,Leinonen M,Mattila K,et al.Serological evidence of an associa-

　　tion of a novel chlamydia TWAR with chronic coronary heart disease and a-

　　cute myocardial infarction.Lancet,1988,330:983-986

　　［13］　Grayston JT,Kuo CC,Coulson AS,et al.Chlamydia pneumoniae(TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery.Circulation,1995,92:3397-4000

　　［14］　Danesh J,Collins R,Peto R,Chronic infections and coronary heart disease:is there a link?Lancet,1997,350:430-436

　　［15］　Dahlen GH,Boman J,Birgander LS,et al.Lp(a)lipoprotein,IgG,IgA,and IgM antibody to chlamydia pneumoniae and HLA class Ⅱ genotype in early coronary artery disease.Atherosclerosis,1995,114:165-174

　　［16］　Leinonen M,Linnamaki E,Mattila K,et al.Circulating immune complexes containing chlamydial lipopolysaccharide in acute myocardial infarction.Microb Pathog,1990,9:67-73

　　［17］　Jackson LA,Campbell LA,Kuo CC,et al.Isolation of chlamydia pneumoniae from a carotid endarterectomy specimen.J Infect Dis,1997,176:292-295

　　［18］　Davidson M,Kuo CC,Middaugh JP,et al.Confirmed previous infection with chlamydia pneumoniae(TWAR) and its presence in early coronary atherosclerosis.Circulation,1998,98:628-633

　　［19］　Campbell LA,O'Brien ER,Cappuccio AL,et al.Detection of chlamydia

　　pneumoniae TWAR in human coronary atherectomy tissues.J Infect Dis,

　　1995,172:585-588

　　［20］　Zhou YF,Leno MB,Waclawiw MA,et al.Association between prior cy-

　　tomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherecto-

　　my.N Engl J Med,1996,335:624-630

　　［21］　Speir E,Yu Z-X,Victor J,et al.Aspirin atteunates cytomegalovirus infectivity and gene expression mediated by cyclooxygenase-2 in coronary artery smooth muscle cells.Circ Res,1998,83:210-216

　　［22］　Benditt EP.Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic

　　plaques.Arch Pathol Lab Med,1988,112:997-1005

　　［23］　Chiu B,Viira E,Tucker W,et al.Chlamydia pneumoniae,cytomegalovirus,

　　and herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery.Circula-

　　tion,1997,96:2144-2148

　　［24］　Melnick JL,Adam E,Debakey ME,et al.Possible role of cytomegalovirus in atherogensis.JAMA,1990,263:2204-2211

　　［25］　Melnick JL,Adam E,Debakey ME,et al.Cytomegalovirus and atherosclerosis.Eur Heart J,1993,14(suppl K):30-44

　　［26］　Hendrix MGR,Salimans MMM,Van Boven CPA,et al.High prevalence of latently present cytomegalovirus in arterial walls of patients suffering from grade Ⅲ atherosclerosis.Am J Pathol,1990,136:23-31

　　［27］　李建军，黄从新，李庚山，等.冠心病患者血巨细胞病毒DNA检测意义初探.中国循环杂志，1998，13(6)：346

　　［28］　Folsom AR,Nieto FJ,Sorlie P,et al.Helicobater pylori seropositivity and coronary heart disease incidence.Circulation,1998,98:845-850

收稿日期：1998-10-15

　　修回日期：1999-07-17