叶酸及维生素B₆对冠心病患者血浆同型半胱氨酸的影响

心肺血管病杂志 2000年第3期第19卷 临床论著

作者：刘海波　高润霖　陈纪林　赵雪燕　张春玲　杨跃进

单位：中国医学科学院　中国协和医科大学　心血管病研究所　阜外心血管病医院，100037

关键词：同型半胱氨酸；叶酸；维生素B_{6<；sub>；冠心病}

　　摘要　观察叶酸合用或不合用维生素B₆对冠心病患者空腹血浆同型半胱氨酸(Hcy)的作用差别。59例血浆同型半胱氨酸增高的冠心病患者随机分为3组：1.对照组(20例)：不服用叶酸等影响血浆同型半胱氨酸的药物；2.叶酸组(21例)：每天服用5mg叶酸；3.叶酸合用维生素B₆组(18例)：每天服用5mg叶酸及60mg维生素B₆。观察或服药10天后复查血浆同型半胱氨酸水平。服用叶酸5mg及叶酸5mg加维生素B₆60mg的2组患者，服药后血浆Hcy水平与服药前血浆Hcy水平的比值均显著低于不服药的对照组(分别为0.76±0.04及0.75±0.04对1.01±0.05，P＜0.0001)，而2组用药组之间该比值并无显著差别(P＞0.05)。说明对于血浆同型半胱氨酸增高的冠心病患者，每天服用叶酸可降低其空腹血浆Hcy水平，而合用维生素B₆并不增加叶酸的降Hcy作用。

Effects of Folic Acid in Combination with or Without Vitamin B₆ on Blood Homocysteine Levels in the Patients with Coronary Heart Disease

Liu Haibo,Gao Runlin,Chen Jilin,et al.

　　（Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMS,Beijing，100037）

　　abstract　To determine the role of folic acid and/or vitamin B₆ in fasting plasma homocysteine(Hcy) concentrations in patients with coronary heart disease(CHD).Fifty-nine patients with CHD and hyperhomocysteinemia were randomly divided into 3 groups.The patients in Group 1 were not received folic acid and B vitamin as controls;the patients in Group 2 and group 3 were respectively treated with 5mg of folic acid and 5mg of folic acid combined with 60 mg of vitamin B₆ for 10 days.Fasting plasma Hcy concentrations were measured before and after the treatment in the 3 groups.The ratios of post-trdatment to pretreatment plasma Hcy levels in both of group 2 and group 3 were significantly lower compared with control group(0.76±0.04 and 0.75±0.04 vs 1.01±0.05,respectively,P＜0.0001).However,the ratio between group 2 and group 3 was not significantly different (P＞0.05).Our results suggest that a daily dose of 5mg of folic acid would decrease blood homocysteine concentrations in patients with CHD and hyperhomocysteinemia.Vitamin B₆ in combination with folic acid has no additional effect to the role of single use of folic acid in reducing fasting blood Hcy level.

　　Key words：Homocysteine; Folic acid; Vitamin B₆; Coronary heart disease

　　近年研究表明，血浆同型半胱氨酸(Hcy)增高是冠心病发生发展的一个危险因素^［1，2］。降低血浆Hcy可能降低冠心病心脏事件的发生率。国外有文献报道，叶酸是降低Hcy最基本且最有效的药物^［3，4］。但是否需要合用维生素B₆尚无定论。本研究观察并探讨叶酸及叶酸合用维生素B₆对一组伴有高Hcy血症的冠心病患者空腹血浆Hcy的影响。

　　对象与方法

　　1.研究对象及分组　1999年5月至8月连续对我院第5病区所有住院行冠状动脉造影的患者共219例进行血浆Hcy的测定。选择血浆Hcy增高(男性≥14.98μmol/L,女≥14.00μmol/L)，且冠状动脉造影证实冠状动脉(左主干、右冠状动脉、前降支及回旋支)至少一支血管病变狭窄程度≥50%的冠心病患者为研究对象。共59例患者入选。随机分为3组：1.对照组：不服用叶酸及维生素类药物；2.叶酸组：每天服用1次5mg叶酸；3.叶酸+维生素B₆组：每天服用5mg叶酸及60mg维生素B₆。服受试药的2组同时每天服用0.5mg维生素B₁₂。3组患者的一般情况见表1。各组患者均于受试前3天之内采集空腹血测定基础血浆Hcy水平。观察(对照组)或服受试药10天后采集第二次空腹血测定不服药或服受试药后血浆Hcy水平。所选患者均不服用其它维生素类药物，并除外肝功能不全、肾衰竭等影响血浆Hcy水平的病史。有心肌梗塞病史者，梗塞距受试时间必须大于4周。3组患者除受试药物不同外，所用的抗心肌缺血药物如硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂及阿司匹林等无显著差别。

表1　　3组患者的一般情况

　　注：MI=心肌梗塞　　2.采血及同型半胱氨酸测定方法　清晨7时左右采集空腹血5ml，注入EDTA抗凝试管，置4℃冰箱。1h之内分离血浆，当天进行血浆Hcy测定。Hcy水平的测定采用高效液相色谱法^［5］。

　　3.统计学处理　数据以均数±标准误(±S)表示。用StatView4.5版本软件包对数据进行统计分析。组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)。P＜0.05为差异显著性标准。

　　结　果

　　结果见表2。

表2　不同用药方案对血浆同型半胱氨酸水平的影响(μmol/L,±S)

　　注：与对照组比较　* P＜0.0001; ** P=0.0003　　如表2所示，3组患者基础血浆Hcy水平无显著差别(P＞0.05)。服用叶酸及叶酸合用维生素B₆的2组患者，服药后血浆Hcy水平与服药前血浆Hcy水平的比值均显著低于不服药的对照组(分别为0.76±0.04及0.75±0.04对1.01±0.05，P＜0.0001)，而2组用药组之间该比值并无显著差别(P＞0.05)。2组用药的患者，服药后血浆Hcy水平与服药前血浆Hcy水平的差值亦显著低于不服药的对照组(分别为-4.81±0.98μmol/L及-6.86±1.73μmol/L对0.61±0.98μmol/L,P=0.0003)，但两用药组之间该差值无显著差别(P＞0.05)。

　　讨　论

　　人体的同型半胱氨酸(Hcy)主要通过两条途径代谢转化为其它物质^［2，6］。一条是通过蛋氨酸合成酶作用，甲基化转变为蛋氨酸。该途径的反应中，叶酸是重要的甲基供体，维生素B₁₂则是主要的辅助因子。另一条途径是在胱硫醚-β-合酶(CBS)的催化下，与丝氨酸缩合成胱硫醚。该途径中，维生素B₆是重要的辅助因子。上述途径中叶酸及/或维生素B₁₂、维生素B₆的缺乏将导致体内Hcy蓄积，血浆Hcy增高。以往的研究表明，轻、中度高Hcy血症是血管性疾病发生发展的一个独立危险因素^［1］。因此推测，降低这些患者的血浆Hcy水平有可能减少心血管病事件的发生率。这一推测有待大规模临床试验来加以证实。然而，在临床试验实施之前，很有必要探索并确定合理的药物治疗方案。

　　本研究发现，对高Hcy血症的冠心病患者，每天服用叶酸5mg具有明显的降低血浆Hcy的作用，但合用维生素B₆并无进一步的降低血浆Hcy的相加效应。该结果与国外的文献报道的结果一致^［3，4］。

　　本研究中，2组服药的患者均同时服用了维生素B₁₂，主要是为了试图对抗因服用叶酸可能引起神经病变的副作用，特别是对那些潜在的维生素B₁₂缺乏的患者^［2，4］。另外，权威学者强调，服用叶酸时必须合用维生素B₁₂^［2］。文献报道，维生素B₁₂仅有轻度降Hcy作用^［3］，且本研究2组服用叶酸的患者均服用同一剂量的维生素B₁₂，因此合用维生素B₁₂不会影响本研究对两种用药方案降低血浆Hcy效果的比较。

　　关于为什么只有叶酸及/或维生素B₁₂对基础血浆Hcy水平有影响，而维生素B₆对其却无作用的原因可能为：叶酸及/或维生素B₁₂缺乏可导致S腺苷蛋氨酸浓度降低，而该物质是CBS酶的一个激活剂。因此该物质的减少，将引起CBS的活性下降，此时加上因缺乏叶酸及/或维生素B₁₂而使再甲基化的途径(即MTHFR途径)亦受阻，从而导致Hcy蓄积、血浆Hcy增高。相反，当维生素B₆缺乏时，S腺苷蛋氨酸水平并不受影响，血中Hcy可通过甲基化途径而移除^［4，7］。另外，基础(空腹)血浆Hcy的代谢主要依靠MTHFR途径^［2］，且叶酸的缺乏是引起轻、中度高同型半胱氨酸血症的主要原因^［4］。因此，对轻、中度高Hcy血症的治疗，叶酸是基本及主要的药物，而维生素B₆对这类患者(特别是对空腹)的血浆Hcy水平没有作用^［3，4］。有研究报道，高Hcy尿症的患者(这些患者血浆Hcy水平重度增高)主要是由于CBS活性不全所致^［6，8］，维生素B₆对其有明显治疗作用。但临床上这类患者毕竟占高Hcy血症者的极少比率^［8］，且近年研究所得出的结论是：轻、中度高Hcy血症是冠心病的一个独立危险因素^［1］。因而，在试图降低冠心病患者血浆Hcy时，维生素B₆可能并不是主要药物。

　　本研究仅观察了叶酸对空腹血浆Hcy的影响。国外有研究表明，维生素B₆主要对餐后或蛋氨酸负荷后血浆Hcy水平起作用^［4，6］。Boers^［9］及Clarke^［10］等报道，餐后高Hcy血症与心血管病的危险性增加有关。因此有学者建议对那些餐后(特别是蛋氨酸负荷后)血浆Hcy增高的患者，应该应用维生素B₆来降低血浆Hcy水平。但因为目前所用维生素B₆剂量较大，而大剂量的维生素B₆可能导致神经病变^［11］，因而有必要弄清小剂量维生素B₆是否与大剂量的作用效果相似。否则不应对这些患者轻易应用大剂量的维生素B₆。

　　总之，对于轻、中度高Hcy血症的冠心病患者，叶酸与维生素B₁₂联合用药是基础而必需的。是否需合用维生素B₆仍有待进一步研究。

参考文献

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2000-01-25收稿