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司外揣内、见微知著、以常达变是指导中医辨证论治的3条原理，受传统思想及科技的束缚，古代医家通过望、闻、问、切四诊合参的方法总结患者身体之外候，判断体内之证与病机作为论治的基本方针。但在传统医学领域中，司内揣内的思想与愿望却从未因条件限制而泯灭。传统医学中对解剖学的记载先于西方解剖医学建立1 000多年，早在西汉时期，司马迁著《扁鹊仓公列传》中记载：“上古之时，医有俞附，治病不以汤液醴漉……乃割皮解肌，诀脉结筋”，记载了医者施行手术诊疗的过程。《灵枢·经水》中提到“解剖”一词，并在许多篇章中记载了人体脏腑、骨骼、血管等长度、重量、体积、容量的信息。这些记载不仅是古代医者们对人体内部结构的探索，更是对司内揣内以达到精准医疗的学术理念。随着社会发展，近代西方医学兴起，16世纪人体解剖学的建立，17世纪生理学的出现，让生命科学的发展依赖实验与度量，随后病理学的产生，进而让人们开始走向更精准微观的探索，在18、19世纪出现了细胞病理学、细菌学等领域研究成果，从此西方医学代替传统医学成为主流，主导世界生命科学领域。
现代化技术的不断更新，人们通过X射线造影、纤维光学内窥镜、X射线断层成像以及磁共振成像技术等，可以发现微小的病灶；通过实验生物学、分子生物学、系统生物学理论方法研究疾病内在机制变化寻找疾病诊断标志物及治疗靶标，同时引进大数据分析探索生命科学。在科技日臻完善的背景下，中医同样需要与时俱进，将现代技术手段引入中医研究中，从微观视角发掘中医客观物质基础是今后建设现代化中医药的思路。辨证论治是中医学特色优势，完善微观证治体系发展现代化中医辨证论治，可以从证本质研究、微观辨证以及方证对应靶标着手。
微观证治体系的内涵
证本质是通过现代科技微观地认识机体的结构、代谢和功能特点，更完整、更准确、更本质地阐明证的物质基础，而微观辨证是临床收集辨证素材过程中，在证本质的基础上通过微观指标认识证的过程[1]。方证对应靶标研究有两重意义，首先是将中药中多成分与多靶点、多途径相对应，通过建立和分析药物-成分-靶点之间的关系网络发现药物成分对应靶点与证标志物的切合点，从而了解方证对应的物质基础。其次在中药复方治疗过程中，通过不同给药方式，选择相应的药物载体、配体和抗体，让药物靶向性的在指定组织、器官、细胞或细胞内结构中提高浓度发挥药效[2]。
三者相辅相成，互为补充，共同构建了微观证治体系，微观辨证依赖于证本质研究，但也为证的辨识提供客观依据，现阶段辨证论治理论并不能完全适用于细胞、基因、分子机制变化水平中判断证候特质，所以根据以方测证思路，方证对应靶标研究亦是证本质的补充。现代中医辨证论治不应该拘泥于司外揣内，可以注重微观证治体系的发展，做到司内揣内，形成症-证-方-靶标的精准判断。这一过程可以借助分子生物学、生物信息学、表观遗传学、网络药理学等先进学科技术发掘中医证本质、微观辨证方法和方证对应靶标物质基础，为中医辨证论治现代化发展提供思路。
1. 证本质研究
证本质研究历经60多年，4个阶段，微观化研究思路起于20世纪八十年代初，在此阶段，中医学者开始了多元化证微观机制的研究，从多种学科交叉、多样微观标志物探索和方证对应、以方测证的角度开展证本质研究[3]。时至今日，证本质研究成果可以归类为对证内涵中病性、病位的研究，其中包括证的生物学网络、判别证的标志物及证的效应器研究。朱文锋老师提出的证素辨证方法是通过对证素的辨识而确定的病位、病性组合构成“证名”，形成三阶双网结构的证素辨证体系研究[4]。其实质也是肯定了病性、病位的物质基础是证本质研究中的核心。如，肝气郁滞证，中医理论认为肝性调达主升，肝气机不畅主要病理性质为气滞，气滞会引发情绪异常、脾胃功能不调甚至是生殖系统紊乱。在肝气郁滞证的本质研究中我笔者发现，肝郁失疏存在神经-内分泌-免疫网络的功能失调，涉及中枢、边缘系统中神经递质、神经营养因子、神经肽、细胞因子及外周激素水平的变化；肝郁证存在脑肠轴功能失调，涉及脑肠肽、胃蛋白酶、胃内激素水平变化；同时，肝郁伴随脑-垂体-性腺轴功能紊乱[5]。而血管平滑肌可能是其效应器，气可摄血而血能载气，血管无力，必停而留瘀，这是气运动的物质基础，所以血管平滑肌的低效运动是气滞的关键[6]。脑部边缘系统可以通过下丘脑-脑干-自主神经通路控制平滑肌收缩与舒张活动，完成疏泄的具体过程。肝气郁滞时边缘系统处于权衡矛盾的紊乱状态，使平滑肌收缩舒张运动异常，物质能量运输受阻则机体出现肝失疏泄、气机郁滞的表现。
在证本质研究中本课题组发现，每个证的生物学基础都是庞大而复杂的，如何在众多研究成果中成功筛选出证的特异性产物是今后证本质研究的关键。系统生物学的整体、动态、层次和整合的特点符合中医证本质特性，使证候研究进入系统、动态、多维的时代[7]。将代谢组学、蛋白质组学等系统生物学方法与数据整合对接，通过异病同证思路采用病证结合的研究模式可以更好把握证共性的物质基础。
2. 微观辨证研究
微观辨证是在疾病诊疗中通过微观指标辨识证的过程。运用多种现代科学技术检测手段，在中医理论的指导下，结合微观理化检查结果，在疾病的治疗与防变中可以起到重要作用。如，通过对乳腺增生患者B超检测，可以判断疾病病机变化，直观通过B超影像观测乳腺增生物从滞到瘀的过程，从无形到有形的规律演变。对于出现多发囊肿、低回声改变患者，因囊肿内容物多为液态脂类物质，故从中医理论认为其与痰凝相关治疗可用活血化瘀、化痰散结、软坚消痞的方药。而B超以导管扩张为主要表现的中年女性，由于其年龄因素并伴有乳腺腺体萎缩退化，故可以判断为冲任失调，临床治疗可选取补肝肾、调冲任的方药[8]。其次丰富微观辨证的研究包括对传统四诊信息的微观量化，如，望诊中望舌苔的微观辨证研究，舌苔脱落细胞学检查可以更客观的辅助辨证，现阶段该项检查已经被广泛用于各种疾病的前期诊断。通过检测舌苔脱落细胞的种类、分布及伴随病理改变可以客观判断舌苔色、质情况，其机制也得到科学阐述。在黄苔的舌脱落细胞检测结果中显示中性粒细胞、淋巴细胞、白细胞数量分布增多，或伴有局部炎性渗出，可能由于消化功能障碍和植物神经系统紊乱等导致舌的丝状乳头增殖再加之某些产色微生物的着色作用则形成黄苔[9]。使黄苔的发生机制“病邪入里，邪已化热”得到了客观阐释。
微观辨证的方法研究，首先通过对四诊收集信息的微观量化，寻找辨证方法的客观基础；其次在中医理论指导下解读现代化检查结果，如电生理检测、红外辐射检测、纤维或电子内窥镜检测等以切实、精准获得病灶特性，辨别证候类型。当然，中医证候标志物也是微观辨证有待补充研究的重要内容，虽然现阶段对证的物质基础研究还不完善，但并不会影响微观辨证与证本质研究的同步发展。
3. 方证对应靶标研究
微观证治体系中关于方证对应靶标研究存在两个方面：第一，寻找中药复方与证候相对应的活性成分，一般通过网络药理学建立成分-证候-靶点的多层次网络，筛选直接调控靶点的共价化合物或是间接调控靶点的药物代谢后产物。网络药理学从整体出发的研究理念同中药复方对证的多靶点治疗理念十分相似，使得越来越多的医药研究人员开始寻找中药与网络药理学的结合点，并出现了一系列预测方证对应靶标信息及中药活性成分药效验证的方法[10]。第二，提高中药靶向治疗效率，降低不良反应，通过对中药制剂载体，如，脂质体、纳米粒、微球等制备研究，增加药物趋向性[11]。方证对应靶标网路研究需要依靠系统生物学技术寻找证的潜在标志物进行网络药理学靶点信息数据库构建，从而预测药物对应靶标。
同时可以通过表观遗传学与表观遗传基因组学技术，在基因的核苷酸序列不发生改变的情况下对证及中药调控后基因所表达的可遗传的变化进行归纳，发现方证对应靶标的新层次。
在方证对应靶标研究中，中药单体活性成分及中药组分的靶向机制是重点方向，特别是中药组分药效机制研究思路的提出。临床应用已验证，单靶点单一的药物成分在疾病治疗过程中存在局限性，所以药物组分的提出使中西医学方药理念上获得共识。疾病或证的发生不是单一靶点、通路的改变，而是涉及到神经内分泌调节的系统网络变化，所以中药组分组合用药的思路既符合传统中药复方药物配伍理念更可能成为了解中药方证对应关系网络及中药发展的新参考。
完善微观证治体系对发展现代中医辨证论治的影响
传统的辨证论治包括多个体系，中医也包含多种学术派别，在辨证论治中各有所长，如，温病学派善于运用卫气营血辨证、三焦辨证；伤寒学派善于六经辨证；时方派善于脏腑辨证、八纲辨证。在百家争鸣的情况下就会出现理念的差异性，导致在后续论治、效用评价中不能统一而论[12]。
所以，发展微观证治体系可以对上述不足进行补充，对发展现代中医辨证论治具有多重意义。首先，证本质的研究解决了辨证时效性及疗效的不统一，客观物质基础的改变及对下游生物网络功能的影响可以理解为外在证的变化从本证-兼夹证-变证的过程；治疗后其功能的恢复和相关指标的改善可以作为统一的疗效评价标准，因为生物学机制的改变是量化而直观的。其次，微观辨证的发展补充了四诊方法及资料的局限性，在辨证方法中我们尝试使用已存在的方法，如电生理检测、红外辐射检测、纤维或电子内窥镜检测方法，对机体内在病灶进行观察辅助中医辨证，达到司内揣内的医学检查理念。同时在传统四诊方法中引进新的技术，开发属于中医诊断的先进设备，如脉诊仪、舌诊仪的研发，甚至在今后运用人工智能及大数据挖掘多维的中医辨证论治系统。最后，方证对应靶标研究可以在证本质研究、微观辨证的基础上更深层次的推进中药论治清晰化、精准化。基于中医学复方整体观、病证整体和动态观的学术思想，方证对应靶标研究符合中药复方效应物质基础研究中提出的双系统思路，即：中医证候系统（代谢组学标志物-效应相关标志物）、中药复方系统（方药化学指纹-体内药物代谢指纹-药效靶标）[13]。
小结
中医辨证论治是中医药赖以发展的学科特色与优势，扩大、完善中医优势助力中医现代化发展是当前中医学与时俱进的重要任务。微观证治体系秉持传统中医理论思维，补充中医辨证论治的现代化内容，使辨证论治附有司内揣内的精准医疗属性。随着时代与科技的进步，不得不承认传统中医辨证论治存在模糊性、抽象性，而完善微观证治体系可以补充、优化辨证论治使其向客观化、精准化转变；可以从微观物质基础构建辨证论治生物学系统网络，扩充中医学科学理论；完善方证对应靶标系统网络研究，利于扩展中医药临床应用。
来源：中华中医药杂志 作者：侯雅静 闫秋莹 张曼 陈剑北 柳辰玥 严志祎 陈家旭
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