阿尔茨海默氏病的药物治疗

中国新药杂志 1999年第3期第8卷 综述

作者：张新卿　闵宝权　王育琴¹

单位：(首都医科大学宣武医院神经内科 北京市脑老化重点实验室,北京100053)

关键词：痴呆；阿尔茨海默氏病

　　摘要　对阿尔茨海默氏病（AD）药物治疗的新进展，如改善胆碱能神经传递，促进神经营养代谢，雌激素替代治疗，消炎镇痛药的应用，自由基的清除和阻止淀粉样蛋白的沉积进行了综述。

DRUG THERAPIES FOR ALZHEIMER’S DISEASE

Zhang Xinqing,Min Baoquan,Wang Yuqin

(Department of Internal Neurology,Xuanwu Hospital,The

　　Capital University of Medical Sciences,Beijing 100053)

　　ABSTRACT　Alzheimer's disease(AD)is the most common disorder causing cognitive decline in elder patients and it is incurable because of its progressive and irreversible course.This paper focuses on recent progress of drug therapies in cognitive impairment.They include agents for enhancing chlolinergic neurotransmission,promoting neuronal nutrition,estrogen replacement,anti-imflammatories,free radical eradication,and prevention of amyloidogenesis.As multiple mechanisms are involved in pathogenesis,multiple drugs may be included in the treatment of AD.

　　KEY WORDS　Dementia;Alzheimer's disease

　　阿尔茨海默氏病(AD)是一种以记忆力减退为主要表现伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。其病理学变化主要表现为老年斑及神经纤维缠结的形成。由于其病因及发病机制不清，目前尚缺乏肯定有效的治疗手段。70年代，研究主要集中在乙酰胆碱与AD的关系；80年代，主要是研究胆碱酯酶抑制剂对AD的影响；90年代，研究不仅有乙酰胆碱受体激动剂，还包括了雌激素、消炎镇痛药、影响自由基代谢的药物及抑制淀粉样蛋白沉积的药物。有的研究结果仅限于动物试验；有的药物虽然临床试验有效，但半衰期短，不良反应明显，不宜临床应用；有的缺乏大样本多中心的临床试验，结论不肯定。故目前AD的临床治疗仍然是一个待攻破的世界性难题。

　　目前对于AD的药物治疗，主要包括下列几类。

　　1　改善胆碱能神经传递

　　这种治疗方法的理论基础是基于AD的胆碱能缺乏学说。近30年的研究表明：AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已由组织学研究证实；动物实验也表示抗胆碱药物能导致学习和行为能力下降。因此，很多治疗措施在于增加乙酰胆碱的浓度，如：乙酰胆碱前体、胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂、乙酰胆碱释放调节剂等。

　　用于替代性药物进行试验性治疗的有胆碱、卵磷脂、槟榔碱、氨基甲酰甲基胆碱和oxotremorine等，但临床试验没有得出一致的结论。

　　东莨菪碱可以造成注意力和记忆力明显减退，这和AD的早期认知功能变化类似，而使用胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱则可以使这种变化逆转，这使人们注意到胆碱酯酶抑制剂在AD治疗中的作用。毒扁豆碱的半衰期短，安全范围小，外周不良反应明显，不宜临床使用。他克林（9-氨基四羟吖啶，tacrine)是第一个获美国FDA批准治疗AD的药物，是一种口服可逆性胆碱酯酶抑制剂，可以通过延缓胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱的降解而提高脑皮质内乙酰胆碱的水平。临床试验表明大剂量应用他克林，可以明显改善轻中度AD患者的认知能力^［1］，最近有研究认为其临床疗效与患者的性别和ApoE基因类型有关：女性患者中ApoE2和ApoE3的携带者的治疗效果明显优于ApoE4的携带者,而男性患者中则没有这种差别^［2］。他克林最常见的不良反应是肝功能异常及消化道症状。维吖啶（velnacrine，HP029)是他克林的代谢产物，不良反应比他克林小，临床效果更明显。Donepezil是第一个获准在英国使用的药物，在美国继他克林之后已获FDA批准^［3］。E2020^［4］和石杉碱甲、美曲膦脂^［5］等正在进行深入的临床试验。其他还有正庚斯的明（heptylstigmine）、苯羟基丙氨酸（phenserine）及synapton等。

　　基于乙酰胆碱减少的理论，还有人使用促乙酰胆碱释放剂4-氨基吡啶（4-aminopyridine），但缺乏大型的临床验证。

　　最近的研究集中在特异性地作用于毒蕈碱受体或烟碱受体的药物^［6，7］，其疗效有待深入的研究。

　　2　促代谢药物

　　这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，提高注意力、学习能力及记忆力，而不是作用于某一个特定的神经介质系统。临床应用的主要依据来源于动物实验。许多动物实验表明这一类药物能够改善动物完成学习和记忆任务的能力，推测临床使用可以改善患者的认知障碍。

　　吡拉西坦(脑复康）是这类药中研究最多的药物。70年代所做的动物实验表明，此药对于学习和记忆功能有积极作用，使用PET扫描也证实使用此药时对葡萄糖代谢有改善，但临床使用的效果却不象动物实验那样令人兴奋，目前有人倾向于大剂量使用可能有效^［8］。同类产品还有奥拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦及普拉西坦。

　　3　激素类

　　近年来，研究较多的是雌激素。研究发现，使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用雌激素的妇女的发病率^［9，10］，使用雌激素的老年妇女患AD的危险性明显低于那些没有服用过雌激素的妇女^{［11，12］}。因而采用雌激素替代治疗来延缓和预防老年女性的AD是很有希望的。雌激素能够降低老年妇女AD的发病率的机制可能与雌激素具有抗氧化能力、减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经元的修复功能、防止神经细胞死亡有关。正常人的神经细胞可以不断地产生新的离子通道及受体，产生新的蛋白质及膜。AD患者神经细胞的这一修复功能受损，造成淀粉样蛋白和缠结的沉积。

　　一些研究发现AD患者脑内的加压素、促肾上腺皮质激素及生长抑素的浓度下降。有人试用加压素、促肾上腺皮质激素及生长抑素等改善患者的认知功能和情绪，但临床试验的结果没有发现这3种药物能够明显改善患者的认知功能，这种疗效差的原因可能与其难以通过血脑屏障、在外周容易被分解有关。

　　4　消炎镇痛药物

　　AD患者脑组织的主要病理变化是老年斑及神经原纤维缠结，目前的研究表明老年斑的形成有炎性反应参与，表现为AD患者脑组织中几种炎性相关蛋白的出现及小胶质细胞增生活跃，这种异常的炎性反应的产物可能造成了β-淀粉样蛋白的沉积。β-淀粉样蛋白的沉积及小胶质细胞活动的产物可能具有神经毒性，引起神经细胞退变，出现痴呆的临床症状。非甾体抗炎药物可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应如抑制小胶质细胞增生^［13］或干扰了老年斑形成而影响AD的疾病过程。炎性反应似乎还参与了细胞内氧化环境的产生，导致神经细胞的死亡。Breitner和Rogers等^{［14，15］}报告的研究结果表明使用抗炎药物与AD的发病之间有明显的负相关。流行病学的研究提示经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老人患AD和认知障碍的危险性明显降低，这使消炎镇痛药物在临床上使用成为可能。

　　5　影响自由基代谢的药物

　　氧化自由基被认为参与AD脑细胞的死亡过程。自由基引起β-淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化过程，造成自由基释放。神经膜损伤可能是AD的病理变化的重要原因，在脑中减少自由基生成的药物和保护神经元免受自由基影响的药物有可能减慢病变的过程，因此，抗氧化剂可能有治疗AD的作用。北美的一项多中心的临床观察证明自由基清除剂 EGb-761对于AD痴呆患者的认知功能有明确的改善作用^［16］。维生素E和丙炔苯丙胺（L-deprenyl）均为抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用。美国国立卫生研究院对患者应用丙炔苯丙胺的一篇报告，表明对AD有阳性效果。在与他克林的联合应用研究中，显示他克林的疗效在加入丙炔苯丙胺以后增强。其他的自由基清除剂还有：去铁敏、退黑素、艾地苯醌（idebenone）和甲磺酸替拉扎特（tirilazad mesylate）等。

　　6　阻止淀粉样蛋白合成和沉积的药物

　　β-淀粉样蛋白(Aβ)是一个由40～43个氨基酸组成的多肽, Aβ由其前体蛋白（APP），一种广泛存在于各种组织的膜糖蛋白裂解而成。Aβ主要有两种存在状态，其可溶性的成分存在于各种体液（包括脑脊液）中，在脑组织中其不可溶的成分沉积在神经细胞外，是形成淀粉样斑块的主要组分。在AD患者的脑组织中，有大量的淀粉样蛋白沉积，对细胞膜、突触及轴索产生损害作用，在AD的发病机制中起着重要的作用。因此，阻止淀粉样蛋白的合成和沉积的药物在AD的治疗中是很有潜力的，如维生素E。动物实验中，通过行为测试、形态学观察、免疫细胞化学结合图像定量分析的方法，对AD模型大鼠的行为改变、海马结构CA1区淀粉样蛋白免疫反应阳性神经元的形态和数目、 胞体平均截面积和光密度以及Aβ的沉积变化进行观察，显示维生素E组大鼠治疗3个月和5个月后，受电击次数和潜伏期较对照组明显减少和延长；海马结构CA1区淀粉样蛋白免疫反应阳性神经元的形态和数目、胞体平均截面积和光密度值，较对照组均有明显减少和降低；Aβ样反应染色减少或消失，说明维生素E可以改善AD模型大鼠的学习记忆，其作用机制可能是通过抑制和清除海马结构CA1区Aβ的沉积来实现的，作用效果随治疗时间的延长而更加明显^［17］。

　　合成肽链Aβ，尤其是含40个氨基酸的Aβ1-40，在体外培养时可形成β褶叠（β-pleated sheet）结构，进而沉淀形成Aβ纤维丝。促使Aβ聚集沉淀的因素可能有自由基增加，pH值下降，铝、锌浓度增加等。推测这些因素可能使Aβ的构象发生变化，疏水区域显露（疏水性增加），促使Aβ形成β褶叠，启动淀粉样纤维丝形成和沉淀。Soto等设计一个含11个氨基酸的抗β褶叠肽链（anti-β-sheet peptide, iAβ11）, 能与Aβ高亲和性地结合，降低Aβ的疏水性。体外培养和动物实验证实iAβ11能有效阻止Aβ形成β褶叠，因此能明显抑制Aβ的沉积。随后Soto等从iAβ11衍生物中挑选出作用更强的iAβ5 （含5个氨基酸），体外实验中它不仅能有效阻止Aβ纤维丝的形成，而且对预形成（preformed）的纤维丝有分解作用^［18］。

　　其他能阻止Aβ沉积的物质包括刚果红、烟碱、6-烷基-甲基溴化哌啶(hexadecyl-N-methylpiperidinium bromide)、氨苯乙酸汞（aminophenyl mercuric acetate, APMA）、integrin和transthyretin。其作用机制为同Aβ结合以阻止Aβ聚集沉积，如刚果红^［19］；或促使Aβ的降解，比如integrin^［20］。上述物质阻止Aβ沉积尚处于动物实验阶段，但这些基础性研究已成为药物开发的目标。

　　7　钙离子拮抗剂

　　在正常情况下，细胞膜具有将细胞内的钙离子泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定。当患AD时，这一功能受损，使细胞内钙离子超载，造成神经细胞的损伤和凋亡。许多机制可以产生钙离子超载，这种细胞内钙离子超载，特别是在缺血时，可以引起一系列的变化。钙离子拮抗剂可以抑制钙离子的超载，减轻血管的张力，预防血管痉挛，保持组织的活力。动物实验表明钙离子拮抗剂维拉帕米可以改善AD模型动物的行为障碍^［21］。有不少研究报道钙离子拮抗剂还可以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、氟桂嗪等。还有一些药物通过改善脑的血液循环，增加脑血流量，促进细胞代谢。这些药物包括血管扩张药物如罂粟碱，苯丙酚胺；α-受体阻滞剂如氢化麦角碱；激肽类如血管舒缓素等。

　　参考文献

　　1　Knapp MJ,Knopman DS, Solomon PR,et al.A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimer's

　　disease. JAMA, 1994, 271(13)∶985

　　2　Farlow MR, Lahiri DK, Poirier J,et al. Treatment outcome of tacrine therapy depends on apolipoprotein genotype and gender of the subjects with Alzheimer's disease.Neurology,1998 ,50(3)∶669

　　3　Rogers SL, Doody RS,Friedhoff LT,et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer's disease: a 15-week, double-blind, placebo-controlled study.Arch Intern Medi,1998,158(9)∶1021

　　4　Skolnick AA.Old chinese herdbal medicine used for fever yields possible new Alzheimer disease therapy.JAMA,1997,277(10)∶776

　　5　Pettigrew LC, Bieber F, Lettieri J,et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of metrifonate in patients with Alzheimer's disease.J Clin Pharmacol,1998,38(3)∶236

　　6　Dood HN. Therapeutic potential of CNS active M₂ antagonists：novel structures and pharmacology.Life Sci,1993,52(3)∶497

　　7　Flynn DD， Ferrari DLG，Levey AI,et al.Deferential alterations in muscarinic receptor subtypes in Alzheimer's disease: implications for cholinergic based therapies.Life Sci,1995,56(5)∶869

　　8　Croisile B, Trillet M, Fondarai J,et al. Long-term and high dose piracetam treatment of Alzheimer's disease.Neurology,1993, 43(2)∶301

　　9　Henderson VW,Paganini-Hill A, Emanuel CK,et al.Estrogen replacement therapy in older women: comparisons between Alzheimer'sdisease cases and non-demented control subjects.Arch Neurol,1994, 51(9)∶896

　　10　Paganini-Hill A, Henderson VW. Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer's disease.Arch Intern Med,1996, 156(19)∶

　　2213

　　11　Kawas C,Resnick S,Morrison A,et al.A prospective study of estrogen replacement therapy and the risk of developing Alzheimer's disease:the baltimore longitudinal study of aging.Neurology，1997，48(6)∶1517

　　12　Baldereschi M,Di-Carlo A,Lepore V,et al.Estrogen-replacement therapy and Alzheimer's disease in the Italian longitudinal study on aging. Neurology, 1998, 50(4)∶996

　　13　Mackenzie IR, Moons DG.Nonsteroid anti-inflammatory drug use and Alzheimer-type pathology in aging.Neurology,1998,50(4)∶986

　　14　Breitner JCS, Gau A，Welsh KA,et al.Inverse association of anti-inflammatory treatments and Alzheimer's disease:initial results of a cotwin control study.Neurology,1994, 44(2)∶227

　　15　Rogers J,Kirby LC, Hempelman SR,et al.Clinical trial of indomethacin in Alzheimer's disease.Neurology,1993,43(8)∶1609

　　16　Bars PL, Katz MM, Berman N, et al. A placebo controlled, double blind, randomized trial of an extract of ginkgo biloba for dementia.JAMA,1997, 278(16)∶1327

　　17　杨杰, 钱亦华, 胡海涛,等. 维生素E对Alzheimer病模型大鼠的影响.中国老年学杂志,1998,18(2)∶95

　　18　Soto C, Frangione B.Inhibition of Alzheimer's amyloidogenesis by anti-β-sheet peptides.In:Iqbal K, Winblad B, Nishimura T,eds．Alzheimer's disease: biology, diagnosis and therapeutics. Chichester:Jhon Wiley & Sons Ltd,1997.711～716

　　19　Podlisny MB, Walsh DM, Amarante P,et al. Oligomerization of endogenous and syntheticamyloid beta-protein at nanomolar levels in cell culture and stabilization of monomer by Congo red.Biochemistry,1998,37(11)∶3602

　　20　Matter ML, Zhang Z, Nordstedt C,et al.The alphabeta1 integrin mediates elimination of amyloid-beta peptide and protects against apoptosis.J Cell Biol.1998，141(4)∶1019

　　21　Popovic M, Caballero BM, Popovic N, et al. Neuroprotective effect of chronic verapamil treatment on cognitive and noncognitive deficits in an experimental Alzheimer's disease in rats.Int J Neurosci, 1997, 92(1～2)∶79

(收稿：1998-09-11　修回：1999-01-05)