老年性痴呆的病因

山东医药 2000年第20期第40卷 专题笔谈

作者：韩恩吉　刘艺鸣

单位：山东医科大学附属医院　250012

　　防治老年性痴呆（Alzheimer　Disease，AD）的最大障碍是病因未明。据文献先后提出的致病因素多达17种之多，概括起来主要来源于流行病学、遗传病学和神经病理学的研究。

　　1　流行病学

　　由于调查方法、选择样本和诊断标准的不同，流行病学的研究结果有很大差异。但是普遍认为年龄、家族史及受教育程度与AD的发病有关。从55岁开始，AD每隔10年患病率呈指数增加，85岁以上人群痴呆患病率可高达47.2％。流行病学家发现，有痴呆家族史的人群AD患病率是无痴呆家庭史的4倍，这提示与遗传有关。近年来，流行病学家注意到教育程度低可能是早期发病的因素之一。这可能是由于接受过高等教育的人知识面广，工作能力强，进入老年后仍有较大的“保留知识”，另一方面教育水平较高的人能较好地完成流行病学调查设计的试验。

　　2　遗传病学

　　遗传基因的确立是在本世纪80年代以后。首先发现与AD有关的基因是淀粉样前质蛋白（β-APP）基因，位于21号染色体长臂中段，编码一个695-770个氨基酸组成的跨膜蛋白―β-APP，而淀粉样变性蛋白（β-AP）是这个蛋白的一个片断。由β-APP细胞膜外的28个氨基酸和跨膜部分 的12个氨 基酸组成。对家族性AD早发型（＜65岁）链锁分析，发现了β-APP基因的几种形式突变，这些突变造成了β-AP质与量的异常，加速了老年斑的“成熟”，从而促进AD发病。

　　除β-APP基因外，在AD遗传病学研究中另一个重要的发现是19号染色体上的载脂蛋白E（apoE）的等位基因在AD发病中的作用，特别是与AD的晚发型（＞65岁）有关，包括家族性晚发型和散发性晚发型，这两种晚发型占全部AD患者的70％～75％。apoE有三种等位基因：apoE₂，apoE₃，apoE₄。其中apoE₄与AD的关系密切。遗传病学家对家庭性AD晚发型研究发现，如果家庭成员是apoE₄杂合体，AD的患病率增加2～3倍；如果是apoE₄纯合体，则增加8倍。apoE₄的表达能增加β-AP的聚结，另外有人推测apoE₄能使神经原纤维蛋白脱离微管系统，促使形成双螺旋状的细丝扭曲-神经原纤维缠结。

　　对于不同家庭性AD的研究还发现了与AD发病有关的其它基因：14号染色体的早老素1基因，1号染色体的早老素2基因。遗传病学证实AD是一种常染色体多基因遗传病。

　　3　神经元中毒

　　3.1　淀粉样变性蛋白（β-AP）　1984和1985年两组研究者分别从AD患者脑膜血管壁和老年斑中心提取了同一种蛋白质，这种蛋白质在三维结构上呈β型折叠，从而称β-AP，并证实了β-AP是构成老年斑中心的物质。大量的体外试验显示，β-AP对神经元有中毒作用，沉积状态的β-AP能引起与AD相似的病理改变。据报道，脑内注射β-AP也引起了神经元变性，特别是从AD患者大脑中提取的β-AP注入老鼠的海马和皮层中均引起了类似AD的神经元变性。这一发现有力地支持了β-AP中毒学说。目前认为β-AP引起神经元变性的机制可能是激活了神经元凋亡过程。但是对β-AP中毒学说也提出了挑战：①有的实验室注射β-AP未得到与AD相似的病理改变。②无痴呆老年人的大脑中也有β-AP沉积。

　　3.2　微量元素　铝中毒与AD发病有关源于慢性透析性脑病。这个综合征发生于慢性透析3年以上，其主要临床表现是进行性痴呆、语言障碍、肌阵挛、抽搐及精神症状。其发生与吸收大量的铝有关。在透析液中减少铝的含量或患者应用螯合剂，可减轻或预防此综合征。尸解也发现AD患者大脑中铝含量增高，正常脑组织铝含量0.4μg／g（干重），AD患者脑中铝含量为正常人的1.5～30倍，最高可达107μg／g（干重）。这些患者大脑中的铝集中在细胞核的DNA、神经原纤维缠结蛋白和老年斑的β-AP。流行病学还发现饮用高铝水地区的AD患病率和死亡率亦高。有人推测铝可能作用于DNA，使神经原纤维蛋白合成的信息发生转录错误，引起神经原纤维缠结。但迄今为止，铝进入中枢神经系统的途径及铝中毒机制未明，也有人认为AD患者大脑中的高铝现象是一个继发性改变。最近研究发现，AD患者神经细胞的锌水平不正常，胞内低而胞外高。胞外高浓度的锌与β-AP结合后掩盖了酶对β-AP的作用点，保护β-AP避免被降解，促进β-AP在脑内沉积。有的研究者还提出了铁的积累也是AD发病因素之一。他们发现老年斑周围的神经细胞含有大量的铁，这些铁可能与β-APP基因作用，使细胞产生大量β-APP。

　　3.3　兴奋性神经介质　神经元中毒学说除了β-AP和微量元素外，还有兴奋性神经介质如谷氨酸、天门冬氨酸等。这些兴奋性介质过度地刺激低能量贮备的神经元，可造成神经细胞死亡。

　　4　感染因素

　　有人怀疑AD与慢病毒（Slow　Virus）或朊蛋白（Prion　Protein）有关。这是由于AD与皮层-纹体-脊髓变性（CJD）的某些病理特点相似，例如CJD患者大脑中也有淀粉样蛋白沉积（与AD不是同一种），AD患者大脑中某些变化与CJD病变相似。但是，慢病毒和朊蛋白本身还有很多问题尚未解决。