老年性痴呆的危险因素和保护因素以及中医保健养生方法的可能作用
广州中医药大学学报 2000年第2期第17卷 老年性痴呆防治研究
作者：温泽淮 梁伟雄 赖世隆
单位：广州中医药大学老年脑病研究所，广州 510405
关键词：痴呆；老年性；病因学；痴呆；老年性；预防和控制；痴呆；老年性；中药疗法；阿尔茨海默病；病因学；阿尔茨海默病；预防和控制；阿尔茨海默病；中药疗法
摘要：综述了近15年来对老年性痴呆(阿尔茨海默病，Alzheimer's disease,AD)的危险因素和保护因素的研究概况，认为AD公认的危险因素包括有年龄、性别、低教育程度、职业、痴呆家族史、头部外伤等，而早年接受教育或智力因素、抗衰老、预防头部外伤、雌激素替代治疗可能具有防止或延迟AD发生的保护作用。通过对中医保健养生方法可能作用的分析，提出中医保健养生方法可能对AD有保护作用的假说，并就假说提供从回顾性研究到前瞻性研究的验证思路。
中图分类号：R749.1+6 文献标识码：A
文章编号：1007-3213(2000)02-0093-07
——编者按：
随着社会人口老龄化趋势的日益明显，老年性痴呆的患病率也日益增加，而且至今尚未出现确切有效的防治办法，成为当今制约卫生和经济的一大潜在社会问题。中医药学在老年卫生保健中曾积累了相当丰富的经验，是否可为解决这一难题有所突破我国因此在国民经济的第九个五年计划期间立项组织了科技人员进行联合攻关。广州中医药大学老年脑病研究所作为其中的主要研究成员，经过几年的努力，使研究终于有了一点端倪。故本刊本期辟出一定的篇幅集中报道，希望能够引起有关方面的注意，促成问题的进一步突破。
自1906年德国医生Alois Alzheimer在学术会议上报告了第一例早老性痴呆病例之后的6年内 ，共有了13例这样的痴呆病例报告。临床上，将这种具有进行性记忆和语言能力丧失并表现为认知功能障碍和日常活动、社会活动能力的障碍，尸检发现脑内有大量淀粉样斑和神经纤维缠结的病例，称为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)。由于这些痴呆病例的年龄多数在65岁以下，故这种痴呆被称为早老性痴呆；而65岁以后出现这种痴呆则称为阿尔茨海默氏型老年性痴呆(Senile Demential of the Alzheimer's Type,SDAT)［1］。多数学者将具有相同的症状、病理和神经生化变化的AD和SDAT均用AD加以概括。
20世纪80年代至今，痴呆尤其是老年性痴呆的流行病学研究结果让我们对该病的有关影响因素有了深刻的认识。我国的流行病学调查结果表明，65岁以上老人中，痴呆患病率在上海的研究为4.6%，其中AD为2.9%，血管性痴呆为1.3%［2］ ；在北京西城区的研究则分别为1.8%及1.0%［3］ 。在中国、日本、英国和美国等国家和地区，许多社区调查研究表明，至少在65～85岁的老人中，老年性痴呆的患病率随年龄增大而增加，几乎是每增5岁其患病率就增1倍。这些研究的其他人口学资料表明，其他重要的公认的危险因素还与性别、低教育程度、职
业有关。这些影响因素得到多数研究的较为有力的证据支持，被认为是独立的危险因素。此外，病例—对照研究和纵向研究揭示，家族史是主要的危险因素，其他还有如头部外伤、动脉硬化等。可以推测，这些危险因素和生物学因素相互作用导致了老年性痴呆的发展。
长期的临床实践证明，中医养生保健方法有延年治病作用。现有初步证据提示，药饵保健法常用的不少单味中药或其提取物如人参、枸杞子、银杏叶提取物、何首乌、女贞子、丹参等具有不同程度的改善实验性记忆障碍或增加老年人记忆能力、或减轻老年人记忆损害的作用［4～7］。中医养生保健方法除了药饵，还有静神、动形、固精、调气、食养等方法。这些方法是否对老年性痴呆的发病、发展也有影响本文在对痴呆的有关危险因素做综述的同时，也就此加以讨论。
1 AD的危险因素
1.1 年龄增加 尽管不同地区的研究报道的数据有一定的差别，但都存在AD患病率随年龄增大而上升的情况。有学者定量综合1985年以前的22个应用美国精神病协会“精神疾病的诊断和统计手册第三版”(DSM-Ⅲ)标准的研究资料，发现AD的患病率随年龄增加而升高，平均每增加5.1岁痴呆患病率就翻一番［8］。1985年后的研究也有类似的结果。例如，上海的研究结果表明［9］，55～59岁、60～64岁、65～69岁、70～74岁、75～79岁、80～84岁和85岁以上各组的AD患病率分别为1.5%、2.05%、2.9%、4.66%、8.26%、11.04%和19.3%。Liesi E.Hebert等的研究提示AD的年发病率也随年龄增加而增高［10］：65～69岁人群为0.6%，70～74岁为1.0%，75～79岁为2.0%，80～84岁为3.3%，而85岁及以上为8.4%。
1.2 女性 许多研究表明，AD的患病率女性显著高于男性［11］。但也有不同的结果，例如Heyman等报告，黑人中妇女痴呆患病率较男性为高，而白人中则无明显的性别差异［12］；Buckwalter等及台湾的研究报告也提示，男女的AD患病率并无差别［13，14］。1998年Gao S等的AD和痴呆发病率Meta分析结果，则提示女性患痴呆的危险性高于男性［15］。相对于年龄来说，关于性别这一因素的调查研究结果不尽相同。男女寿命的长短不同、受教育程度也有不同，如果不把这些混杂因素在分析时加以考虑和处理，将可能会导致结果可靠性的下降。
1.3 低教育 1991年上海的研究提示低教育是痴呆的危险因素［2］。上海的调查结果显示，75岁以上老人有25%为文盲，其患病率有明显的增加，经Logistic回归分析，AD中的文盲与中级教育的比数比(OR)为4.8；由于缺乏教育，在75岁以上人群中，其特异危险度(Attributable Risk,AR)超过30%。同年Dartigues等的报告，用Cox模型分析也显示痴呆患者中文盲与中级教育的相对危险度(RR)为1.94［16］ 。这表明文盲者被诊断为AD或痴呆的危险性比具有中级教育程度者高出接近1～4倍。最近上海报告的痴呆和AD发病率研究，也提示文盲是痴呆和AD的危险因素，他使痴呆的发生提前5～10年，而教育则可将其推迟5～10年［17］。低(或缺乏)教育与痴呆患病率的增加相关，也得到其他国家的社区研究的证实［18～20］。
现已有充分证据表明，AD的痴呆程度与大脑皮层突触脱失密切相关［21，22］。有关专家分析了缺乏教育的生物学基础，指出缺乏教育造成脑贮备差异，缺乏教育和早期发育所需刺激，导致神经突触数量的减少，那么在AD的进程中症状就可能提早出现［23］。
1.4 痴呆家族史 痴呆家族史是指一级亲属(父母、兄弟、姐妹)中至少有一位患老年性痴呆。对痴呆家族史作为AD的危险因素有比较一致的看法，但也有病例—对照研究得出无相关联系的结论［24］。Fratiglioni L等［25］的社区病例—对照研究发现，一级亲属的痴呆家族史的相对危险度达3.2，其95%置信区间(95%CI)为1.8～5.7。Van Duijin等［26］重新分析了8个病例—对照研究的资料，提示痴呆家族史总的相对危险度为3.5(95%置信区间为2.6～4.6)。许多研究都支持痴呆家族史作为痴呆的危险因素的结论，但其焦点在于家族相关的基因上，如βAPP、S182、STM2、apoE4等。
1.5 头部外伤 越来越多的病例—对照研究表明，头部外伤是痴呆的病因性危险因素，增加以后发展成AD的危险性［27～31］。1990年报道的一个谨慎的病例—对照研究表明，需诊治的头部外伤与AD有密切关系，其相对危险度(RR)为对照组的3倍［32］。1992年欧洲研究小组的Van Duijin CM等［33］的病例—对照研究报告指出，在调整了性别、年龄、痴呆病史和教育后，分析发现伴有昏迷的头部外伤史的OR为1.6(95%CI为0.8～3.4)；在男性中，其OR为2.5(95%CI为0.9～7.0)，而女性中OR为0.9(95%CI为0.3～2.8)；发生于痴呆发病前的10年内的头部外伤史的OR增加不大(OR=10，95%CI为1.0～96.8)。1997年O'Meara ES等也报告了相仿的结果［34］，349例AD病人中32例存在伴有昏迷的头部外伤史，而342例对照者只有16例有头部外伤病史，其OR为2.1(95%CI为1.1～3.8)。
虽然较多的病例—对照研究结果是一致的，但关键在于病例—对照研究中，选择性偏倚、回顾性偏倚等能否得到控制。有专家推测，如果这些偏倚并未导致结论的错误，5%～10%的AD病例可归因于头部外伤［23］。
1.6 职业 关于职业的影响，其假设在于与职业有关的所接触的工作环境因素的作用和职业所涉及的智能技巧对痴呆的发病、发展的影响。到目前为止，虽有少数研究获得职业与痴呆具有相关联系的结论，但尚缺乏足够的证据支持这一假设。1993年报告的一以教育程度进行配对的病例—对照研究及另外的两个研究显示，手工劳动者的痴呆患病率有显著的增加，其与对照组比较的RR为5.3(95%CI为1.1～25.5)［25］。另有一加拿大的研究结果显示，从事暴露于粘合剂、杀虫剂和化肥的职业者其患AD的危险性也会增加，但仍需做进一步探讨［35］。
1.7 雌激素减少 1994年Paganini Hill A和Henderson V W［36］报道了一个社区病例—对照研究，138例老年女性AD和痴呆病人以1∶4比例按出生及死亡日期进行对照配比，研究发现使用雌激素比不使用雌激素者其AD及痴呆的危险性降低(OR为0.69，95%CI为0.46～1.03)，并且具有剂量—效应梯度的关系，也即随使用雌激素的剂量和持续时间的增加，AD和痴呆的危险性有显著性的减少。其结果提示老年妇女可能由于雌激素的缺乏而使AD发生的危险性增加，雌激素的替代治疗也许能防止或延迟痴呆的发生。同年，Brenner D E等［37］报告的妇女绝经后雌激素替代治疗的病例—对照研究也支持雌激素缺乏是AD和痴呆的一个危险因素的观点。另外，一项老年纵向研究显示，任何时候使用雌激素都可以减少AD发病率56%，提示雌激素具有防止AD发生的保护作用［38］。
1.8 其他的危险因素 除了上述因素外，铝、甲状腺疾病、维生素B1缺乏等也被认为是AD和痴呆的危险因素之一。尽管有报告［39］指出，公共饮用供水中铝水平(100mg/L以上)与AD有联系，其OR为1.7(95%CI为1.2～2.5)，但多数病例—对照研究未能证实铝与AD有联系［40～42］。有个别的研究表明，甲状腺疾病、维生素B1(thiamine)缺乏可能也是AD的危险因素之一［43～45］。此外，有研究提示AD及血管性痴呆都与动脉硬化有关联，而且AD的病因中可能存在着apoE4与动脉硬化的相互作用［46］。贫血也被认为与AD有关，但其机制尚不清楚［47］。这些因素只是说明了新近提出的一些假说，尚需更多研究加以证明。
2 AD的保护因素
AD作为一种慢性病，是一种恶性致死性疾病，多方面的证据提示，它很可能是一种具有多重病因导致相同神经病理改变的综合征［48］。从上述危险因素的各项研究可见，有些危险因素的相反方向即可能是保护因素。例如，低教育、年龄增加(老化)、伴昏迷的头部外伤、雌激素缺乏等，可以推测其相反的方向，即早年接受教育或智力因素、抗衰老、预防头部外伤、雌激素替代治疗可能具有防止或延迟AD和痴呆发生的保护作用。这在相关的研究中已有阐述，例如上述上海痴呆和AD发病率研究，发现文盲是痴呆和AD的危险因素，它使痴呆的发生提前5～10年，而教育则可将其推迟5～10年［17］，提示教育对AD和痴呆具有保护作用；有关雌激素的研究也显示，雌激素具有防止或延缓AD发生的保护作用［38］，甚至有研究提示，患AD妇女雌激素使用者对比于不用者，其病情减轻［49］。
已有一些实验研究证据表明，AD患者脑内及某些组织内存在氧化应激过程［50，51］，AD病人脑内存在多种炎症介质，并有病理性变化。也有证据表明，抗氧化剂如丙炔苯丙胺(selegiline)和维生素E能减缓AD的进展［48］。根据实验研究结果，有人假设抗炎药物对AD有影响，且进行病例—对照研究。有学者将7个调查类固醇类或非甾体类抗炎药与AD关系的病例—对照研究进行Meta分析，结果显示使用抗炎药使患AD的危险性降低，其OR为0.496～0.656，提示抗炎药对AD可能有保护作用［52］。有趣的是，另一Meta分析报告还提示，吸烟也可能是AD的保护因素之一［53］，但研究结论可能受选择性偏倚等及研究对象的存活期的影响而有所偏差，需要进一步证实。
综上所述，对于AD，可能的保护因素包括有：早年受教育或智力因素、头部外伤的预防、雌激素、抗炎药物、抗氧化剂、抗衰老药物。
3 中医养生保健方法对AD的可能作用
历代医家有关中医药保健养生、防病治病的论述，涉及精神卫生、饮食起居、体育锻炼、预防等方面内容。《黄帝内经》以及晋隋时期嵇康的《养生论》、陶弘景的《养生延命录》、明代万全的《养生四要》等都提出了修身养性、健身防病的方法［55］，其言精辟有理，至今仍有研究价值。
中医养生保健方法，源于《内经》所提出的“治未病”的预防保健思想［54，55］，经由汉、唐、宋、元、明、清及近代医家的探索和实践，已有诸多的论述和丰富的经验，并逐渐形成一门独具特色的学科——“中医养生学”。有学者将中医养生保健方法归纳出静神、动形、固精、调气、食养、药饵诸学派［55］。中医认为，人的衰老主要由于先天不足和后天失调。先天不足，是指禀赋不足，亦指本身肾气不足；后天失调，是指人的衰老与后天精神形体的调摄、正气的培养、饮食起居的调节、四时的调护也有密切关系［55］。多数情况下，先天禀赋不足较为少见，后天调理在抗衰老过程中显得更为重要。养生保健之后天调理的方法有各种各样，包括精神调摄、饮食调理、运动健身、药物预防等，笔者认为养生保健有别于临床治疗之处贵在能长期应用，如坚持长期的运动健身、食疗等。现有初步证据表明，食养、药饵保健法常用的不少单味中药(或其提取物)如人参、枸杞子、银杏叶提取物、何首乌、女贞子、丹参等具有不同程度的改善实验性记忆障碍或增加老年人记忆能力、或减轻老年人记忆损害的作用［4～7，56，57］，其中一些中药如人参、枸杞子、刺五加、丹参、茯苓等还具有抗氧化、抗衰老作用［58］。
现代科学研究则证明，经常而适度的体育锻炼能促进血液循环，改善大脑的营养状态，促进脑细胞的代谢，使大脑功能得以充分发挥，从而有利于神经系统的健康［59］。朱氏［60］在论述寿命和健康问题时指出，长期坚持合理的生活方式特别是适量体力活动或体育锻炼，可延长高龄老人的独立生活能力。最近林氏的综述指出，保持或适当地增加日常体力活动对老人的健康有益［61，62］。例如有人在养老院中对老年性痴呆患者进行步行锻炼，结果在量表测定时记忆力有所改善，在家打太极拳可以改善平衡能力、改善力量，喜欢旅游、做点零活或编织以及爱从事园艺等体力活动的65岁以上老人中发生痴呆的人数较少等。Broe GA等和Henderson AS等的病例对照研究也发现，AD患者与对照者相比，大多有习惯于不爱活动的生活方式史，不爱活动与早发型AD相关［63，64］。
回顾上述危险因素和保护因素的研究结果，可以认为老年性痴呆在这些危险因素和生物学因素的相互作用下发生、发展，而与老化有关的因素似乎是痴呆发生的中心和驱动力量。因此，可以提出这样的假设，中医保健养生方法(主要是食养、药饵方法，包括运动养生)由于具有抗氧化、抗衰老、促智等作用以及比较少不良反应或不良影响，以一定剂量长期使用，可能作用于AD的某些发病环节，可以防止或延缓AD的发生或进展，从而降低AD的患病率或发病率。
要想求证上述的假设，除了可能的实验研究，首先需要进行大样本社区人群的病例—对照研究，因为病例—对照研究设计是公认具有最好的费用效能比(most cost_efficient)的病因学研究方法。由于中医养生保健方法涉及内容很广泛，可以根据地区情况选择部分常见的养生方法进行研究，根据研究结果提供的线索，可以进一步做前瞻性研究或纵向追踪，甚至进行随机对照试验。
4 小结
综观老年性痴呆危险因素和保护因素的研究，多数研究结论来自病例—对照研究报告和横断面调查，特别是病例—对照研究，尚可能存在一些对其研究结论带来一定影响的偏倚，在多数的研究报告中都提到这一点，并建议做更多的研究或前瞻性研究加以充实。虽然目前病例—对照研究的方法和统计分析技术都有明显的发展，但该类型研究仍可能存在一定的偏倚，特别是病人的回顾性偏倚对结论的影响，这在有认知障碍的AD病人调查中尤为关键。
尽管上述的AD的危险因素和保护因素的研究结论，得到一些研究报告的证据支持，但从研究结论的可靠性考虑，上述关于危险因素和保护因素的研究结果，仍需通过大样本的前瞻性研究加以求证。在没有更多的人力、财力、时间去进行前瞻性研究之前，病例—对照研究的结论仍不失为我们探讨AD的发病、进展过程的参考，也为前瞻性研究或随机对照临床试验研究提供线索；同时，考虑了AD的可能保护因素后，我们可借此提出中医养生保健方法对AD可能作用的设想，这有待今后进一步探讨和研究。
基金项目：广东省科委基金项目(编号：930914)和广东省卫生系统“五个一科教兴医”重点科研项目(编号：粤卫［1997］204)
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收稿日期：2000-02-22
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