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b型嗜血性流行性感冒杆菌感染所致疾病及其消灭展望

b型嗜血性流行性感冒杆菌感染所致疾病及其消灭展望

中国计划免疫 2000年第1期第6卷 默沙东专栏

作者:Mathuram Santosham

单位:Mathuram Santosham(美国约翰.霍普金斯大学国际卫生系,美国巴尔的摩)

  b型嗜血性流行性感冒(流感)杆菌(Haemophilus influenzae type b, Hib)是尚未实施免疫接种程序预防该病的国家中导致5岁以下儿童严重感染的主要病原体。

  1 流行病学

  在实施免疫接种程序以前,发达国家5岁以下儿童Hib感染所致疾病的年发病率为20/10万~100/10万,与流行高峰年的脊髓灰质炎相似。大约40%的病例发生在<1岁儿童,10%发生在6月龄以前。大约50%的病例感染后发生脑膜炎,其中5%~10%不治死亡。神经系统后遗症发生率为30%~40%,可表现为躁狂、神经系统损伤等。

  从发展中国家得到的有限的流行病学数据表明,5岁以下儿童Hib感染所致疾病的年发病率为60/10万~130/10万。发展中国家Hib感染引致疾病在年龄分布上与发达国家不同,在发展中国家,75%的病例发生在<1岁儿童,45%发生在6月龄以前(图1)。这提示当发病婴儿大部分是6月龄以下时,要极力推荐使用接种1针后即可产生有效免疫应答和保护作用的疫苗。

图1 选自世界部分地区6月龄以下或1岁以下儿童罹患侵袭性Hib疾病比例的报道

  每年大约有20万5岁以下儿童发生由嗜血性流感杆菌导致的脑膜炎,37 000死亡,其中97%以上是由Hib引起的。在发展中国家,Hib脑膜炎的病死率为26%~57%。马来西亚的一家医院研究通过脑脊液(CSF)培养证明,引起细菌性脑膜炎的病原体50%是嗜血性流感杆菌,而且几乎全为b型(图2)。

图2 马来西亚吉兰丹州(Kelantanese)的住院儿童

  不同年龄段和病原体的细菌性脑膜炎病例数

  Hib还可引起其它各种临床综合征,如肺炎、会厌炎和蜂窝织炎。在发展中国家,许多病例未被检出,特别是在抗生素应用广泛的地区。发展中国家每年都有400万5岁以下儿童死于急性下呼吸道感染(由肺炎始发),其中75%发生在1岁以下儿童。据估计,25%的肺炎病例是由Hib引起的。由于在肺炎病例中,鉴定Hib很困难,因此实际数字可能更高。

  2 Hib感染所致疾病的预防

  由于抗生素的依赖性、费用以及耐药问题的出现,在世界范围内应用抗生素预防Hib所致的疾病不是有效方法,但许多有效的疫苗可以预防婴幼儿Hib感染所致疾病。Hib只侵袭类,所以消灭此病的可能性是存在的。

  研制出的第一种Hib疫苗含有细菌荚膜多糖多核磷酸盐(polysaccharide,polyribosylribitol phosphate, PRP),用于预防18月龄以上的儿童感染Hib,但对18月龄以下的婴幼儿无效。0.15μg/ml水平的抗PRP抗体对预防Hib感染导致的疾病有即时保护作用。当抗体滴度达到1μg/ml时,可以产生长期保护。尚无证据表明更高的滴度有更多的益处。

  与单纯的PRP不同,将PRP和免疫原性载体蛋白结合的偶联疫苗免疫原性更强,可以诱导产生T细胞依赖性免疫反应,重复注射这种疫苗可以强化抗体反应。目前已研制成功几种偶联疫苗,如含有白喉类毒素的PRP-D(ProHIBiT),含有白喉类毒素突变体CRM197的HBOC(HibTITER),含有奈瑟氏脑膜炎双球菌外膜蛋白复合物的PRP-OMP(PedvaxHIB)和含有破伤风类毒素的PRP-T(ActHIB)。

  在使用Hib疫苗之前,世界范围内Hib感染所致疾病发病率最高的是美洲土著印第安-亚利桑那州(Arizona)〔纳瓦霍族、阿帕切族(Apache)〕和阿拉斯加土著。美洲印第安Hib所致疾病流行病学与发展中国家相似,大约40%的病例发生在6月龄以下儿童,90%发生在1岁以内。

  在芬兰进行的一项有效性试验证明PRP-D疫苗的有效率可达90%以上,但对于本土阿拉斯加婴幼儿,接种3针后,PRP-D的有效率仅为43%。由于流行病学上的差异和发病年龄的特殊性,西方国家的试验数据并不一定能外推到发展中国家和地区。美洲印第安需要接种1针就能获得免疫力的疫苗。通过对几种偶联疫苗的检验,只有PRP-OMP疫苗(PedvaxHIB)接种1针后产生即时免疫反应,血清抗体滴度在保护水平1μg/ml以上(图3)。其它偶联疫苗直到接种第2或第3针后才达到此保护水平。

图3 儿童2月龄时接种4种偶联疫苗第1针后的免疫反应

  3 PRP-OMP疫苗(PedvaxHIB)的效果

  在5 190名纳瓦霍族婴幼儿中进行的一项双盲、安慰剂对照试验评估了PRP-OMP疫苗(PedvaxHIB)的安全性、耐受性和有效性。试验将6~12周龄(第1针接种年龄)的婴儿随机分组,接种两针疫苗或安慰剂,两剂接种时间间隔2个月。试验的另一部分儿童不给加强注射。

  在儿童15~18月龄时对Hib感染所致疾病的发病率进行了分析(表1)。在15月龄以下至少接种1针偶联疫苗的幼儿中,没有病例发生;但安慰剂组有21例发病(有效率100%)。接种2针疫苗后,安慰剂组有13例发病,而疫苗组无病例(有效率100%)。18月龄以下幼儿中有1例接种2针疫苗后发病,与安慰剂组14例发病形成鲜明对比(有效率93%)。虽然美国儿童免疫接种程序推荐对12~15月龄的幼儿再加强注射1针,但本试验未给予加强注射。

表1 Hib PRP-OMP(PedvaxHib)疫苗的有效性

发病时间 Hib病例数 有效率

  估计

  (%)

P值 95%

  置信区间

疫苗组 安慰

  剂组

至少接种1针 (n=2 585) (n=2 602)
15月龄前发病 0 21 100 <0.001 81~100
18月龄前发病 1 22 95 <0.001 72~99
第2针接种前发病 0 8 100 0.005 41~100
接种2针 (n=2 056) (n=2 105)
15月龄前发病 0 13 100 <0.001 67~100
18月龄前发病 1 14 93 <0.001 53~98

  对这个6月龄以下婴儿发病率高达40%的特殊群,最重要的发现是疫苗组在第2针加强注射前没有病例发生,而安慰剂组则有8例发病,说明该疫苗在接种第1针后即产生保护作用(有效率100%)。

  虽然仅对群中50%的接种了疫苗,但该群中90%以上的病例消失了。与单纯PRP疫苗不同,Hib偶联疫苗可降低疫苗接种者Hib在口咽部繁殖,减少病原体向易感婴幼儿传播。通过对群中大部分的免疫接种,消除循环中的病原体,可以使更大群中的发病率降低。对纳瓦霍族居留地的所有儿童提供PRP-OMP疫苗已有7年,有效地消灭了该群中Hib所致疾病(图4)。

  1990年阿拉斯加的印第安开始使用PRP-OMP疫苗,该群Hib所致疾病的流行病学与印第安纳瓦霍族及其它发展中国家相似。慢慢地,Hib所致疾病从该群中消失。但从阿拉斯加的一项研究中引证的数据说明,第1针接种HBOC(Tetramune)而非PRP-OMP疫苗后,观察到了Hib所致疾病的暴发。与PRP-OMP疫苗不同,HBOC疫苗在接种第1针后不产生免疫反应。对于6月龄以下发病率高的群,需要接种1针后就能产生高免疫力的疫苗。自从重新使用PRP-OMP疫苗后,暴发病例极少发生。

图4 纳瓦霍族5岁以下儿童侵袭性Hib脑膜炎和所有Hib所致疾病的病例数

  4 疫苗的选择

  几项有关疫苗保护效果的试验已经显示,除了PRP-D,所有偶联疫苗对婴幼儿均有高效保护作用。PRP-D对阿拉斯加婴幼儿效果有限,目前已不使用。

  冈比亚具有典型的发展中国家Hib所致疾病的流行病学特点,该国一项关于PRP-T疫苗(ActHIB)有效性的试验表明,这种疫苗在第1针接种后不能起到完全的保护作用(有效率75%)。接种2针后开始效果显著,接种3针后对Hib所致的侵袭性疾病的保护率为95%。此试验还证明,接种3针疫苗以后,对Hib引致肺炎的保护率是100%。

  疫苗的选择取决于一个国家Hib感染所致疾病的流行病学特点。PedvaxHIB在接种1针后就产生很强的免疫反应,如果大量儿童在6月龄以前发病,则应首选这种疫苗。

  所有Hib偶联疫苗普遍具有良好的耐受性,只引起非常有限的副反应。

  5 免疫接种时间表

  美国免疫实施咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP)和美国儿科学会(American Academy of Pediatrics,AAP)推荐的Hib疫苗的基本免疫程序是2、4和6月龄接种3针,而PRP-OMP(PedvaxHIB)只在2、4月龄接种2针(表2)。建议对所有Hib偶联疫苗在婴幼儿12~18月龄时给予加强注射,防止接种一段时间后免疫失败。

表2 ACIP/AAP推荐的Hib免疫接种常规程序表

疫苗 2月龄 4月龄 6月龄 12~15月龄
PRP-OMP(PedvaxHIB 第1针 第2针 加强1针
PRP-T(ActHIB) 第1针 第2针 第3针 加强1针
HBOC(HibTITER) 第1针 第2针 第3针 加强1针

  Hib偶联疫苗是可以交互使用的。但是,在接种1针PRP-OMP之后或之前接种任何其它偶联疫苗,基本免疫程序要求续种第3针。6 联合疫苗

  随着用于婴幼儿的新疫苗不断引进,在一次免疫时,有必要使用联合疫苗来减少注射次数。许多新的联合疫苗都将包括Hib抗原,因为在世界范围内们正在逐步认识到它是非常重要的疾病。使用联合疫苗时要考虑两点,即抗原成分的相互作用增加和抗原成分的免疫原性降低。

  美国有一种联合疫苗已经上市,用于预防乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴性母亲所生的6周~15月龄婴幼儿罹患侵袭性Hib疾病和乙型肝炎病毒感染。这种联合疫苗包括PRP-OMP和从酵母中获得的HBsAg(抗原成分分别与PedvaxHIB和H-B-VAXⅡ相同),与单剂接种相比,接种联合疫苗不会对PRP或HBsAg的免疫反应产生干扰(图5)。

图5 单剂接种与联合疫苗接种PRP免疫反应比较

  7 结论

  Hib是一种引起世界范围内婴幼儿发病和死亡的重要病原体,对抗生素的耐药性正逐渐增加。除非通过具有成本效益的免疫接种程序预防此病,否则抗生素耐药将是一个非常可怕的问题。目前已有几种偶联疫苗可供选用,PRP-OMP疫苗(PedvaxHIBR)的保护效果已在一个与发展中国家Hib所致疾病流行病学特点相似的群中证实,特别是该疫苗在接种1针后就可产生保护效果,对于疾病发生在出生后早期至关重要。

  当我们有效果显著、耐受性良好的疫苗时,我们毫无理由使世界范围内任何一个儿童罹患Hib感染所致的疾病,在经济条件许可的国家应该考虑实施Hib免疫接种程序。

  (本文由默沙东公司赞助,MediMedia Communications编辑,本文资料仅作参考,在使用本文提到的产品时,请参阅核准的产品使用说明书)■


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