G-CSF与化疗联合应用治疗急性髓细胞性白血病的临床观察

山西医药杂志 2000年第4期第29卷 临床研究

作者：冯玫　张乃红

单位：冯玫（山西省人民医院　030012）；张乃红（山西省人民医院　030012）

　　重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyle colony stimulating factor,rhG-CSF)在临床应用已有近十余年历史。其广泛应用于恶性肿瘤大剂量化疗所致的白细胞(WBC)和中性粒细胞(ANC)下降的预防和治疗，它不但解决了肿瘤化疗的毒副作用，显著降低了感染的发生率，大大提高了化疗疗效，而且也提高了肿瘤患者的生存质量，其疗效在临床已得到了肯定。但目前G-CSF与化疗联合应用治疗急性髓细胞性白血病(AML)的疗效尚有分歧，本文将就G-CSF作为AML化疗辅助治疗中的临床疗效进行讨论分析。

　　1　资料与方法

　　1.1　临床资料

　　1.1.1　治疗组：分析1993年以来，20例成人AML患者诱导缓解化疗中联合应用rhG-CSF的病例，其中M₁5例、M₂6例、M₃5例、M₄3例、M₆1例；男性16例，女性4例；年龄23～62岁，中位年龄为43岁。

　　1.1.2　对照组：选择20例白血病类型、化疗方案、年龄、性别与治疗组相近的未用G-CSF治疗的AML患者作为对照组。

　　1.2　治疗方法

　　治疗组患者当化疗后外周血白细胞计数＜2.0×10⁹/L或中性粒细胞绝对值＜0.5×10⁹/L时应用rhG-CSF(惠尔血，日本麒麟公司)2～4 μg·kg^－1.d^－1皮下注射3～10 d，当中性粒细胞绝对值＞0.5×10⁹/L时停药。

　　1.3　化疗方案

　　治疗组和对照组采用的诱导缓解方案主要为HAD方案(三尖杉酯碱3～4 mg/d×7 d，静注；阿糖胞苷150 mg/d×7 d，静注；柔红霉素50 mg/d×7 d，静注后12 h肌注)和HEA方案(三尖杉酯碱3 mg/d×7 d，静注；VP16 100 mg/d×7 d，静注；阿糖胞苷150 mg/d×7 d，静注)。

　　2　结　　果

　　根据临床观察，rhG-CSF治疗的患者，中性粒细胞绝对值＜0.5×10⁹/L的时间明显缩短，平均为(6±4)d，对照组平均为(11±5)d(P＜0.05)，与文献［1］报道相似。感染发生率分别为56%和68%，无明显差异，感染的类型及感染部位亦无明显差别。主要为上呼吸道、消化道和泌尿系统及口腔霉菌感染。但是，两组病例的感染持续时间不同，治疗组的感染持续时间为(6±4)d，对照组感染持续时间为(10±6)d，平均缩短6 d(P＜0.05)。两组病例1疗程的完全缓解率(CR)分别为35%和30%，2疗程以上达CR分别为80%和70%，部分缓解率(PR)分别为60%和51%，两组之间无明显差异。达CR的时间分别为(26±4)d和(27±4)d，差异亦无显著性。另外，缓解期分别为3～43个月(中位缓解期18.9个月)和3～42个月(中位缓解期为14.2个月)。治疗组CR的16例中，有5例复发，复发率为31.2%；对照组CR的14例中，有7例复发，复发率为50%，与文献［2］报道基本相仿。

　　3　讨　　论

　　急性白血病的大剂量联合化疗，使患者长期生存乃至治愈成为可能，但是，化疗药物的疗效与剂量呈正相关，化疗的主要剂量毒性之一则是骨髓抑制，从而导致粒细胞减少合并严重的感染，不仅影响化疗按计划完成及化疗效果，而且往往导致患者早期死亡。rhG-CSF能够动员造血细胞进入S期及增生分化为成熟中性粒细胞，并由骨髓释放中性粒细胞到血中，使血中中性粒细胞生存、趋化、吞噬功能加强，其广泛应用于预防和治疗放化疗的骨髓抑制，显著地降低了感染的发生率。1990年Ohno等^［3］首先在AML患者化疗后应用G-CSF，结果使ANC减少持续时间缩短1周，且不促使白血病细胞的增生。但也有文献报道rhG-CSF在体外能刺激AML的白血病细胞增生^［4］。因此，rhG-CSF的应用是否会导致AML的诱导缓解时间延长、复发率上升成为人们关注的一个焦点。但动物体内实验证明G-CSF联合环磷酰胺治疗效果比单用G-CSF脾脏内的白血病细胞少，生存期延长，因而体内未证明G-CSF以白血病细胞有增生作用。Usuki等^［5］通过对30例AML患者的研究发现，在应用G-CSF过程中，增生的白血病细胞与体外对G-CSF反应的白血病细胞是不相关的，白血病细胞的增生恰恰发生在幼稚细胞缺乏高亲合力G-CSF受体的患者体中，与是否应用G-CSF无关。本文总结的40例患者中，从临床完全缓解率及复发率方面观察，两组病例无明显差别，而感染以及粒细胞减少的持续时间都有明显的差异，具有统计学意义。Terpstra等^［6］于1996年总结了20个单位应用G-CSF，GM-CSF治疗AML患者100例，发现死亡率下降，ANC＞0.5×10⁹/L的时间比对照组提前4 d(P＜0.001)，未见白血病细胞增生，认为G-CSF用于AML患者是安全、有效的。近年来多项研究表明G-CSF除了促进造血重建外，其与化疗药物联合应用可增强化疗效果，可促进Ara-CTP掺入细胞DNA，在细胞因子作用下幼稚细胞DNA聚合酶a活性上升，进一步增加Ara-CTP掺入。另外应用G-CSF后，S期细胞比例明显上升^［6］。总之，rhG-CSF与化疗联合应用治疗AML是相对安全的，短期应用不会延长AML的诱导缓解时间，也不会使AML的缓解率下降，本组病例也证实了这点。但要全面、科学地评估其远期疗效尚需进一步地、大规模地进行临床研究观察，充分探讨rhG-CSF对AML更为安全、适当的使用方法。

　　作者简介：冯玫，女，1959年11月生，副主任医师，山西省人民医院，030012

　　参考文献

　　1，熊梅，常瑛.粒细胞集落刺激因子在治疗成人急性髓系白血病中的应用.中华血液学杂志，1997，18(6)：315

　　2，万楚成，郭仁慈.急性髓细胞白血病联合应用G-CSF和IL-2的临床意义.临床血液学杂志，1998，11(1)：10-12

　　3，Ohno R,Tomonage M,Kobayshi T,et al.Effect of granulocyte colony stimulation factor after intensive induction therapy in relapsed or refractory acute leukemia.N Engl J Med,1990,323:871

　　4，尾野雅义，浅野茂隆.抗癌剂辅助药物：G-CSF作用机理和临床应用.生命科学(日本)，1995，46(6)：721-726

　　5，Usuki K,Lki S,et al.Granulocyte colony-stimulating factor in acute myeloid leukemia.Stem Cells Dayt,1995,13(6):647-654

　　6，Terpstra W,Lowenberg B.Application of myeloid growth in the treatment of acute myeloid leukemia.Leukemia,1997,11:315-317

收稿日期：2000-04-12