白血病发生、发展和治疗中辅助激活因子和辅助抑制因子对基因转录的调控作用

中华血液学杂志 2000年第5期第21卷 综述

作者：张吉旺　陈竺

单位：200025　上海第二医科大学附属瑞金医院、上海血液学研究所

　　核心组蛋白富含赖氨酸和精氨酸等带正电荷的碱性氨基酸，与DNA具有高度亲和力。DNA环绕由4对核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4所组成的“八聚体”核心外约1.8周，并由连接区DNA和一个分子的H1组蛋白两两连接成“串珠状”，构成染色体的基本单位核小体。这种结构由于DNA和组蛋白结合紧密，阻碍了基本转录单位蛋白复合体进入启动子结合位点，导致转录抑制。组蛋白氨基末段从核小体核心伸出，其特定部位ε-N-赖氨酸的乙酰化中和其正电荷，减弱了核小体中碱性蛋白与DNA的静电吸引力，并降低了相邻核小体之间的聚集，增加转录因子的进入，从而促进基因的转录^［1］。

　　早在30年前，人们就认识到核心组蛋白乙酰化和去乙酰化状态与基因的转录调控相关。但乙酰化和去乙酰化是如何定位于特异基因或染色体区的？组蛋白乙酰化和去乙酰化调节基因活性状态与疾病的关系如何？如何通过改变组蛋白乙酰化状态，特异性地开启和关闭特定基因而达到疾病的治疗目的？诸如此类问题一直是分子生物学家和医疗工作者关注的焦点。

　　在对酵母的研究中发现，能结合转录因子的上游DNA调节序列位点暴露在核小体外，并由特殊的蛋白维持此种状态，而转录起始位点（包括TATA盒）DNA序列包被在核小体内^［2，3］。近年来，通过对癌基因蛋白E1A和核受体等的研究发现，在细胞内存在着能与核受体（如甾体类激素受体、甲状腺激素受体、维生素D₃受体及维甲酸受体）、转录因子（如STAT、AP1、Myb、Smads、NF-κB等）、癌蛋白（如c-jun、c-fos、c-Myb、E1A、SV40大T细胞抗原、Tax等）及抑癌蛋白（如P53、Rb等）相互作用并分别募集(recruit)组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）的两类蛋白复合物，分别被称为辅助激活因子（CoA）和辅助抑制因子（CoR）。同时，CoA还可以募集TBP和RNA聚合酶Ⅱ等基本转录复合物到转录起始点启动转录。特异性转录因子能与其相应的调控元件结合，通过CoA和CoR分别募集HAT和HDAC调节基因的表达^［4-17］。此种转录调控的失常与白血病等恶性疾病的发生和发展密切相关。

　　1　CoA的组成和功能

　　CoA为一组能与活化的转录因子结合，通过组蛋白乙酰化和募集基本转录复合物而激活特异性基因表达的蛋白复合物。其主要组分有CREB结合蛋白(CBP)，腺病毒E1A相关蛋白P300(P300)，P300/CBP相关因子(P/CAF)，P300/CBP相互作用蛋白(P/CIP)，核受体辅助激活因子1(NcoA-1)，核受体辅助激活因子2(NcoA-2)。

　　因CBP和P300同源，通常统称为P300/CBP；P/CIP与NcoA-1及NcoA-2同源，又被总称为NcoA或 p160辅助激活因子。目前该家族成员数量还在继续增加^［4-9］。

　　现已证实，CoA可与具有激活活性的特异性转录因子形成复合物，且P300/CBP可与基本转录复合物中TBP相互作用，同时P300、CBP、P／CAF、P/CIP及TAFⅡ250等均具有内在的HAT活性,其中仅P300、CBP和P/CIP可对单个核小体有乙酰化作用。当特异性转录因子被激活并与其识别的特定DNA序列结合后，即可募集CoA，通过CoA使其调控基因区的核小体组蛋白乙酰化，同时募集基本转录复合物到转录起始区，从而使特定基因表达^［4-12］。

　　CoA的组成及其酶活性具有特异性，不同转录因子所募集的CoA的组成和结构不完全相同^{［11，12］}。各种CoA间部分功能有所重叠，但各自也有其特异性功能，不能完全相互替代^{［13，14］}。此外，细胞周期阻滞及细胞凋亡与P300和CBP均相关，但细胞分化只与P300有关而与CBP无关^{［13，14］}。

　　由于CoA与多种特异性转录因子相互作用，将不同转录因子调控相互联系，形成一个网络结构，在此网络中，各种成分共用、相互竞争，使外来信号在转录水平相互交流，从而达到细胞中转录调控的协同和准确^［5］。

　　2　CoR的组成和功能

　　CoR能与特异性转录因子结合，通过募集HDAC使核心组蛋白去乙酰化而抑制特异性基因的转录表达。CoR的主要组分有NcoR、SMRT、Sin3、HDACs。

　　NcoR、SMRT和Sin3(mSin3A/mSin3B)的复合物与核受体、Mad/Max等转录因子结合，并且通过Sin3募集HDACs到特定基因的调控区，通过组蛋白去乙酰化而发挥抑制作用^［15-22］。另外，在细胞中SMRT还有剪接体TRAC1/2(thyroid and retinoid receptor associated corepressor)发挥同样作用^［17］。目前发现6种HDAC即HDAC1～HDAC6，常以mSin3-HDAC或NuRD复合物的形式存在而发挥作用,且其去乙酰化酶活性没有底物特异性^［18-22］。染色质免疫沉淀实验表明，HDACs可使其定位局部区周围1～2个相邻核小体低乙酰化^{［21，23］} 。Rb抑癌蛋白通过与细胞周期转录因子E2F相互作用抑制E2F靶基因的表达，目前发现其部分功能也是通过CoR所介导的^［23］。甲基化DNA的基因抑制作用是通过甲基-CpG-结合蛋白(methyl-CpG-binding proteins, MeCP1, MeCP2)所介导，现已证实这种抑制也是通过募集HDACs而实施的^［24］。

　　3　CoA和CoR与急性白血病

　　3.1　急性早幼粒细胞白血病（APL）：

　　APL具有定位在17号染色体上的RARα的异常重组，95%以上APL患者具有t(15;17)，表达PML-RARα融合蛋白。少数变异型APL患者具有t(11;17)或t(5;17)，分别表达PLZF-RARα、NuMA-RARα或NPM-RARα融合蛋白。这些融合蛋白干扰正常维甲酸的信号传导和以“显性负”(dominant negative)的方式抑制野生型PML、PLZF、NuMA、NPM和RARα的功能。全反式维甲酸（ATRA）可诱导具有PML-RARα和NPM-RARα融合蛋白的APL细胞向成熟分化，使85%～95%的患者完全缓解，但对具有PLZF-RARα融合蛋白的APL细胞无作用。

　　ATRA通过其核受体RARα而发挥作用^［25-31］。正常情况下RARα和RXR形成异二聚体，在无ATRA的情况下与其特异性的反应元件RARE结合，通过募集CoR使其调节基因区组蛋白去乙酰化而发挥转录抑制作用；当在生理剂量ATRA存在下，ATRA与RARα通过E区的配体结合位点结合，使其构型发生改变，CoR脱离而代之以CoA，从而发挥转录激活作用。在APL情况下，PML-RARα、PLZF-RARα或NPM-RARα融合蛋白与野生型RARα竞争结合RXRα，干扰ATRA的信号传递。生理剂量的ATRA不能使CoR从融合蛋白上脱离，只有药理剂量的ATRA才能使其解离，解除其对ATRA信号传导的干扰；但在PLZF-RARα，CoR除与其RARα的AF2区结合外，同时也可与其PLZF的POZ结构域结合，药理剂量的ATRA只能使前者脱离，而对后者无作用，这可部分解释t(11;17)患者对ATRA耐药的原因。目前对CoR与上述融合蛋白亲和力高的机制尚不清楚。HDAC抑制剂（trichostatin A，丁酸钠等）对ATRA的诱导分化具有协同作用。最近，Warrell等应用ATRA和丁酸钠使1例具有PLZF-RARα的APL患者完全缓解。

　　大剂量三氧化二砷可促APL细胞凋亡，而小剂量可诱导APL细胞分化，其作用机制可能完全不同。大剂量三氧化二砷可能通过与细胞内蛋白和还原型GST的巯基结合，从而使还原型的GST减少，氧化自由基增多，含巯基的蛋白酶的功能受抑，细胞色素C和凋亡诱导因子从线粒体中释放至细胞浆，激活Caspase而使细胞凋亡；小剂量三氧化二砷可能由于结合巯基不完全，尚不能诱发细胞凋亡，但仍可以使PML-RARα降解，其诱导分化机制目前尚不清楚，可能是：①血清中生理剂量的ATRA通过野生型RARα发挥作用；②抑制HDAC活性；③与PML-RARα结合，发挥类似ATRA的功能。

　　理论上讲，ATRA使其受体上结合的CoR被CoA取代，直接受其调控的基因均应为上调，不应有直接下调基因，但我们在对ATRA调控的基因筛选中发现，ATRA上调的基因仅有少数几个不受cycloheximide抑制，即所谓的直接上调基因，而有较多的下调基因不受cycloheximide抑制，即所谓的直接下调基因。对此现象的可能解释：①CoA的竞争机制。当ATRA处理后，CoR从PML-RARα上脱离，与其他抑制性转录因子结合而抑制相应基因的表达；同时结合有ATRA的PML-RARα又可与其他激活性转录因子竞争结合CoA也可能对某些基因起下调作用。②野生型PML和PLZF恢复增殖负调控功能，抑制增殖相关基因的表达。③ATRA通过其受体与AP1等转录因子直接作用或通过竞争结合相应的顺式作用元件直接抑制AP1等转录因子的靶基因的表达^{［32，34］}。④PML和PML-RARα均可协同AP1调控基因的表达，ATRA可使PML-RARα的协同作用丧失，但对PML的协同作用无影响，提示ATRA可消除PML-RARα异常激活基因的表达^［35］。⑤ATRA通过影响胞浆中信号传导激酶的活性而抑制基因表达。上述这些现象均无需蛋白的合成，故cycloheximide对其无影响。

　　虽然，RA受体与CoR和CoA相互作用的原理可以解释APL中大部分现象，但不能解释全部现象，如ATRA虽然可诱导APL细胞分化成熟，但不能诱导其次级颗粒的形成，提示除了RARα异常重组外，在APL中是否还有其他异常存在^［36］？另外还有很多问题尚待解决。

　　3.2　伴有t(8;21)的急性髓系白血病M_2b^［36-38］:

　　伴有t(8;21)的M_2b型白血病使位于21号染色体上编码AML1（CBFA2）转录因子的AML1基因和位于8号染色体上的ETO基因（又称为MTG8或CBFA2T1基因）发生融合，产生含有AML1 N端和ETO C端的AML1-ETO融合蛋白。AML1为AML1/CBFβ转录因子复合物的DNA结合亚单位，可与增强子核心模块（enhancer core motif）TGT/cGGT结合，CBFβ与AML1形成异二聚体，促进AML1与DNA序列的结合。AML1和CBFβ的相互作用及其与DNA的结合均需runt domain的介导，AML1/ETO融合蛋白保留了此domain。AML1在其C端含有结合P300的结合位点，可与P300形成复合物而募集P/CAF，在一系列造血特异性基因的表达调节中起重要作用。细胞实验和基因剔除(knockout)小鼠实验均表明，AML1和CBFβ对造血细胞增殖和分化具有重要的作用。AML1/ETO等位基因knocked-in杂合子小鼠具有与AML1和CBFβ knockout纯合子小鼠相同的表型，均表现为胚胎肝脏造血严重缺陷和致死性的出血。提示AML1/ETO融合蛋白对正常野生型AML1和CBFβ具有显性负调节作用。AML1/ETO融合蛋白通过阻断正常AML1和CBFβ的转录调节在白血病发生和发展中具有重要的意义。ETO为一种磷蛋白，含有两个锌指结构域和一个富含脯氨酸或脯/丝/苏氨酸区，目前尚不知其是否具有DNA结合作用。Wang等发现，ETO可通过其C端的两个锌指结构域与NcoR结合，AML1/ETO 具有ETO的大部分结构，也可与NcoR形成复合物，但由于其AML1的C端缺失而不能与P300结合，表明AML1/ETO 融合蛋白也可通过与CoR结合而发挥转录抑制作用。

　　3.3　伴有8p11相关易位的急性白血病^［39-41］：

　　伴有8p11相关易位的急性白血病占AML-M₄和M₅的2%，表现为具有吞噬红细胞活性的幼稚单核细胞高度增生。常见的有t(8;16)(p11;p13)、t(8;22)(p11;q13)、t(8;19)(p11;q13)、inv(8)(p11;q13)，这些易位均涉及位于8p11 上的MOZ(monocytic leukemia zinc finger)基因。其中t(8;16)(p11;p13)使MOZ基因和16p13上的CBP基因融合。MOZ和 CBP均具有HAT活性，提示MOZ/CBP融合蛋白可能通过对染色质的异常修饰而特异性地改变基因表达，与白血病的发生有关。inv(8)(p11;q13)导致MOZ基因与核受体辅助激活因子TIF2发生融合，与CBP相同，TIF2也具有HAT活性。MOZ/CBP和MOZ/TIF2融合蛋白可能通过相同的机制导致基因的异常表达：CBP和TIF2的HAT活性可能直接介导和放大MOZ调控基因的表达；MOZ与CBP和TIF2的融合，使MOZ的HAT活性参与正常情况下CBP和TIF2所介导的转录激活，使CBP和TIF2的转录激活功能放大。

　　3.4　伴有t(11;16)和t(11;22)的治疗相关血液病^{［42，43］}：

　　t(11;16)(q23;p13.3)为拓扑异构酶抑制剂治疗相关骨髓增生异常综合征和白血病常见易位，涉及到11q23上的MLL基因（又称为ALL-1、HRX和Htrx-1基因）和16q13上的CBP基因。MLL的功能尚不清楚，在包括t(11;19)、t(4;11)和t(9;11)等治疗相关白血病和婴儿急性淋巴细胞白血病中均涉及该基因，MLL-CBP融合蛋白可能是通过干扰正常MLL和CBP的功能而导致造血细胞增殖和分化异常。

　　3.5　伴有LAZ/BCL6基因突变的恶性淋巴瘤^［44］：

　　LAZ/BCL6（lymphoma-associated zinc finger 3/B cell lymphoma 6）基因突变为弥漫型大细胞淋巴瘤和滤泡型淋巴瘤常见的分子生物学改变，主要是被称为主要易位簇的基因组区（包括LAZ/BCL6基因的第1个非编码外显子和第1个下游内含子）的易位、小缺失和点突变等，这些结构改变导致LAZ/BCL6基因表达的失调。正常野生型LAZ/BCL6基因在调节B细胞的分化和依赖T细胞的免疫反应中起重要作用，该基因的表达失调可能导致上述淋巴瘤的发生。Dhordain等发现，如同PLZF, LAZ/BCL6通过BTB/POZ结构域与SMRT结合形成复合物而发挥作用。当LAZ/BCL6由于突变而表达失调时，不但可以造成分化晚期B细胞（特别是生发中心外）中野生型LAZ/BCL6的靶基因表达抑制，而且还可能间接干扰依赖SMRT的其他转录调节途径。

　　3.6　成人T淋巴细胞白血病^［45］：

　　成人T淋巴细胞白血病为HTLV-1/2型逆转录病毒感染所致，其发病机制与病毒的Tax蛋白通过ATF/CREB和NF-κB途径激活相应基因的表达相关。目前发现野生型Tax与CBP、P300、ATF-1和NF-κB共同定位于核体中,CBP和P300与Tax的不同结构域结合，分别介导ATF/CREB和NF-κB途径的基因激活。

　　综上所述，不难看出CoR和CoA在基因的转录调控中起着重要作用，由其介导的基因表达异常与白血病的发生和发展有关。对APL的研究已经取得了可喜的成果，给我们提供了一个很好的白血病研究模式，按照该模式可以进一步明确：①CoR和CoA所介导的造血分化障碍是否在所有白血病中均发挥作用？②如同ATRA在APL中那样，能否寻找到可使CoR从AML1/ETO上脱离而诱导M_2b细胞分化的相应配体？③如同ATRA和三氧化二砷可降解PML/RARα，能否找到使所有致病性融合蛋白降解的方法？④HDAC抑制剂在白血病治疗中的前景如何？通过更加广泛深入地研究，寻找到更多的诱导分化剂，将使白血病的诱导分化治疗得到更广泛的应用。

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(收稿日期：1999-07-06)