去势加磷酸雌二醇氮芥治疗前列腺癌(附15例报告)

中华泌尿外科杂志 1999年第3期第20卷 论　　著

作者：欧阳时锋　黄循　杨罗艳

单位：欧阳时锋　黄循　杨罗艳（410011 长沙，湖南医科大学附属第二医院泌尿外科）

　　关键词： 前列腺肿瘤；癌；去势；雌二醇氮芥

　　【摘要】　目的　探讨去势加磷酸雌二醇氮芥治疗不宜手术根治的前列腺癌的疗效。　方法　1990年1月～1996年5月采用去势加磷酸雌二醇氮芥治疗前列腺癌15例，其中B₂期5例，C期7例，D期3例。15例均行双侧睾丸切除，术后口服磷酸雌二醇氮芥280mg/次，每日2次。　结果　随访20～79个月，平均47个月。13例取得客观疗效，1例肿块无明显缩小者因排尿困难行耻骨上膀胱造瘘，1例死于非瘤疾病。所有病例血常规化验未见骨髓抑制，10例有乳房胀大。　结论　去势加磷酸雌二醇氮芥治疗前列腺癌效果较满意，易被患者接受。

Conjoint use of castration and estracyte in the

　　treatment of advanced prostatic cancer

OUYANG Shifeng, HUANG Xun, YANG Luoyan

　　of Hunan Medical University, Changsha 410011

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the effects of castration with the conjoint use of chemotherapy in the treatment of advanced prostatic cancer.　Methods　From Jan 1990 to May 1996, a total of 15 patients with advanced prostatic cancer were treated by bilateral orchiectomy and oral estramustine phosphate 280mg, twice a day. Follow-up included subjective complaint, quality of life, white cell count, DRE, transrectal ultrasound, PSA testing and SPECT.　Results　The duration of follow-up rang from 20 to 79 months (means 47 months). 13 cases achieved response with shrunk prostate and tumor volume on transrectal ultrasound detection, 3 patients with metastatic cancer in bone relieved of osteocope after 2 weeks treatment; 13 patients have been satisfied with the relieve of dysuria.Only 1 patient underwent cystostomy because of dysuria and another patient died of heart disease after 27 months. Hypermastia was noted in 10 cases. Hematologic toxicity was not observed.There has been no serious side effect requiring ceasing of the treatment.　Conclusions　The conjoint use of castration and chemotherapy with oral estracyte is safe and effective in the treatment of advanced prostatic cancer.

　　【Key words】　Prostatic neoplasms　　Carcinoma　　Castration　　Estramustine

　　自1990年1月～1996年5月采用去势加磷酸雌二醇氮芥治疗不宜手术根治的前列腺癌15例，疗效满意。报告如下。

　　资料及方法

　　本组15例。年龄65～81岁，平均72岁。均经前列腺多点穿刺活检确诊，其中3例经盆腔CT及骨核素扫描诊断前列腺癌并骨转移。病理分级：高分化腺癌4例，中度分化9例，低分化2例。按Whitmore-Jewett和Prout修正的前列腺癌临床分期法:B₂期5例，C期7例，D期3例。所有病例在确诊后行双侧睾丸切除，并予口服磷酸雌二醇氮芥280mg/次，每日2次。连续3个月后，6例患者改为间歇性用药，每半年服药4～5个月。术后1个月、3个月各随访一次，以后每半年随访一次。随访包括自觉症状、生活状态、肛门指检、PSA、SPECT(单光子发射计算机断层摄像)、经直肠B超、肝肾功能等检查。随访期20～79个月，平均47个月。

　　结　　果

　　15例中13例取得客观疗效，肛门指检和经直肠B超显示前列腺及肿块体积缩小并保持稳定，其中8例PSA下降30%以上，3例合并骨转移者用药2周后骨痛明显缓解，半年后复查SPECT显示1例骨转移灶消失，2例缩小。13例症状减轻，生活质量提高。本组1例肿块无明显缩小，因排尿困难行耻骨上膀胱造瘘。1例在治疗27个月后死于心血管疾病，所有病例血常规化验未见骨髓抑制，肝肾功能无明显改变。10例有乳房胀大，无须停药。

　　讨　　论

　　内分泌治疗是前列腺癌姑息性治疗的主要方法。前列腺癌的雄激素依赖性是内分泌治疗的基础，40年代即开始采用去势手术治疗晚期前列腺癌，尽管70%～80%的患者能取得暂时的疗效，但仅10%～20%的患者能存活5年^［1］。前列腺癌中雄激素非依赖性细胞的产生是内分泌治疗失败的原因，患者最终死于前列腺癌。近年来采用LHRH-A，Flutamide等药物分别作用于垂体水平和受体水平，全部阻断雄激素，试图防止或延缓雄激素非依赖性细胞产生，其疗效尚在进一步观察中。如何有效治疗雄激素非依赖性癌是前列腺癌治疗的关键。

　　本组15例前列腺癌患者在去势治疗后口服磷酸雌二醇氮芥，随访29～79个月，平均47个月。其中13例取得客观疗效，前列腺及肿块体积缩小，3例合并骨转移者均在用药2周后骨痛缓解，半年后复查SPECT显示1例骨转移灶全部消失，2例缩小。15例中1例肿块未见缩小，症状无明显改善；1例死于非癌疾病。由于雌激素的作用，10例出现乳房肿大，无需停药。由于经济原因，有6例患者连续用药3个月后采用间歇性用药，每半年用药2～3个月，间歇期间前列腺及肿瘤大小保持稳定，PSA未见明显反弹。

　　磷酸雌二醇氮芥是17-β磷酸雌二醇氮芥衍生物。一方面通过雌激素负反馈作用抑制雄激素的分泌，另一方面氮芥能烷化构成细胞骨架的微管，从而抑制肿瘤细胞分裂。前列腺癌组织中存在特异性雌氮芥结合蛋白使雌氮芥在肿瘤组织内高浓度集聚。免疫组化研究证明，雌氮芥结合蛋白在前列腺内主要分布在前列腺肿瘤及外周带腺体内，而尿道周围腺体及前列腺增生组织内较少，这种特异的雌氮芥结合蛋白不仅保证了雌氮芥特异的抑瘤作用，且这种结合不依赖雄激素受体，从而对雄激素非依赖性细胞仍有作用^［2，3］。随机对照研究证明，采用雌氮芥治疗内分泌治疗失败的晚期前列腺癌病例，仍有超过30%的患者取得明确效果^［4］。

　　Landstrom等^［5］将雄激素敏感的Dunning R3327 PAP鼠前列腺癌癌株接种到Fisher鼠，待肿瘤生长到一定大小时予以去势，肿瘤静止一段时间后又继续生长，重新生长的肿瘤失去了对雄激素的敏感性，并具有明显的异质性。如果去势后待肿瘤重新生长时给予17-β雌二醇，则不仅肿瘤生长被抑制，而且能抑制肿瘤的异质性改变，这提示雌氮芥不仅能抑制肿瘤生长，而且能延缓雄激素非依赖性细胞的产生。Robertson等^［6］也发现己烯雌酚及二磷酸己烯雌酚能阻断癌细胞周期，诱发癌细胞凋亡，甚至对雄激素非依赖性癌细胞作用更为明显。

　　近年来的研究发现，雌氮芥还通过其它途径抑制前列腺肿瘤生长。在肿瘤细胞核基质中存在雌氮芥结合物，能诱导肿瘤细胞凋亡，这种作用既不通过垂体-性腺轴调节，也不依赖微管的烷化作用^［7-9］。其机制尚未明了，推测由于核基质蛋白的改变，影响了DNA的复制或基因表达。

　　前列腺癌病程进展相对缓慢，缓解症状可提高晚期前列腺癌患者的生存质量。本组15例中，13例因自觉症状减轻，生活质量得到改善。显示去势合用磷酸雌二醇氮芥治疗前列腺癌的近期效果满意，副作用小，易于被患者接受。

　　参考文献

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(收稿：1998-05-20　修回：1998-11-13)