环丙沙星在肺癌患者体内的药代动力学研究

中国抗生素杂志 2000年第2期第25卷 论著

作者：王明霞　任雷鸣　粱尚田　白颐卿　张静　白亚玲

单位：河北医科大学附属第四医院，石家庄　050011

关键词：环丙沙星；肺癌；肾损害；药代动力学；微生物法

　　摘　要　对8例肺癌患者(伴轻度肾功能损害)和8例肺感染病人单剂量静滴环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX)400mg的药代动力学进行了研究。采用微生物法测定CPLX的血清浓度，以3P97药代动力学程序拟合计算。结果表明：与肺感染组相比，肺癌组的Vc、AUC、T_1/2α、T_1/2β及CL_S等主要药代动力学参数均无显著改变，提示CPLX在肺癌患者(伴轻度肾功能损害)体内的药代动力学未发生明显改变。结论：肺癌患者(伴轻度肾功能损害)应用CPLX时，无需调整给药方案。

Pharmacokinetics of ciprofloxacin in patients with carcinoma of lungs

Wang Mingxia，　Ren Leiming，　Liang Shangtian，

　　Bai Yiqing，　Zhang Jing　and　Bai Yaling

　　(The Fouth Hospital of Hebei Medical University，　Shijiazhuang 050011)

　　ABSTRACT　The pharmacokinetics of ciprofloxacin (CPLX) was studied in 8 patients with carcinoma of lungs and 8 patients with lung infections after a single dose of 400mg intravenous administration. The serum concentration of CPLX was determined by bioassay. The parameters of the pharmacokinetics of each subject were individually calculated with a 3P97 program, basing on an open, two compartment model with first-order elimination. The values of Vc, T_1/2α, T_1/2β, AUC, CL_S were not significantly different from each other in the two groups (P＞0.05 ). This suggests that dose adjustments are not neccesary in lung carcinoma patients with mildly impaired renal function.

　　KEY WORDS　Ciprofloxacin；　Carcinoma of lungs；　Impaired renal function；　Pharmacokinetics；　Bioassay

　　环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX)具有广谱、高效、低毒等特点，尤其对耐多种抗生素的病原菌有效，被广泛用于临床。据文献报道^［1］，肾外恶性肿瘤可致肾损害，其中以肺癌多见，约占肺癌患者的20%，但肾损害的症状多较轻微，且常为原发癌症状所掩盖。本文采用微生物法比较了肺癌患者(伴轻度肾损害)和肺感染患者单剂量静滴CPLX 400mg的药代动力学的不同，旨在为临床合理用药提供依据。

　　1　材料与对象

　　1.1　材料

　　乳酸环丙沙星注射液(江西东亚制药厂，规格200mg/100ml，批号：97061823)；乳酸环丙沙星标准品(江西东亚制药厂提供)；抗生素微生物检定培养基Ⅱ号(中国药品生物制品检定所，批号961014)；检定菌：枯草芽胞杆菌(河北省药品检验所提供，CMCC［B］63501)；无菌正常人血清(本院血库提供)；镀铬游标卡尺(精密度0.02mm)，洁净工作台(苏州净化设备厂)。

　　1.2　研究对象

　　随机选择初入院的住院病人16例，分成两组。肺感染组：为对照组，共8例(男6例，女2例)，平均年龄57(49～66)岁，平均体重66.2(56～82)kg，内生肌酐清除率(CLcr)平均值为95.5(73～119)ml/min，血尿素氮(BUN)为4.74(3.0～6.0)mmol/L，血清肌酐(Scr)为70.8(55～111)μmol/L。肺癌组：共8例(男5例，女3例)，均经CT和气管镜活检并由病理切片和电镜确定已无手术必要而化疗者，平均年龄52(39～68)岁，平均体重60.3(53～69)kg，CLcr为60(47～79)ml/min，BUN为4.6(3.5～6.7)mmol/L，Scr为98.8(68～123)μmol/L，按文献^［1］的肾功能分级标准，本组病人均属轻度受损；且均为首次化疗前。所有病人均无肝脏疾病和肝功能异常，无药物过敏史。入院前1周，所有病人未用过其他抗菌药，也未使用茶碱类、巴比妥类、苯妥英钠、华法令、优降糖、抗酸类药及钙盐制剂。

　　2　方法

　　2.1　给药与血样采集

　　肺感染患者和择期待化疗的肺癌患者，分别于早餐后静脉滴注CPLX 400mg，静脉滴注时间为1h。于滴完即刻(即0h)、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12h分别采对侧指尖血约0.15ml，水浴保温15min，离心分离血清，并于当日内测定CPLX的浓度。实验过程中密切观察病人的不良反应。

　　2.2　微生物法测定血药浓度^［2］

　　精密称取CPLX标准品适量，用pH7.8的磷酸盐缓冲液配制成32mg/L，作为标准曲线的贮备液。然后以空白血清依次稀释成16、8、4、2、1、0.5、0.125mg/L系列浓度的标准液，备用。取抗生素微生物检定培养基Ⅱ号适量，用蒸馏水溶解及消毒后，放至60～70℃左右，加入枯草芽胞杆菌混悬液，摇匀后铺碟，自然冷却约20min，用角膜环钻打孔，挖去孔内培养基，分别加入系列浓度的标准溶液和待测血清。室温扩散30min后，37±1℃培养14h，用游标卡尺测量抑菌圈直径(D)。以CPLX标准液浓度的对数(logC)与D进行回归，得标准曲线方程，并由此得出待测血样的药物浓度(C)。

　　2.3　回收率试验

　　用健康人空白血清配制16、4、0.5mg/L 3个浓度CPLX溶液，按上述血样测定方法进行测定。

　　2.4　数据处理

　　数据处理方法采用逐个病人的血药浓度时间数据以3P97程序进行曲线拟合，根据AIC最小的原则和F检验法来确定最佳房室模型，通过比较拟合优度值和最大误差，选取值最小的确定权重，计算各实验病例的主要药动学参数。并对两组病人的药动学参数进行t检验。

　　3　结果

　　3.1　本实验采用微生物法测定血清CPLX浓度，其最小检测限为0.1mg/L，比文献值^［2］灵敏度高(因改变了培养基)。线性范围为16.0～0.125mg/L(r=0.98～0.99)。16、4、0.5mg/L 3个浓度的回收率分别为105.0%、101.5%、95.94%，平均回收率为100.81%。

　　3.2　静脉恒速滴注CPLX400mg后的药时曲线经拟合，符合具有一级清除的二房室静脉恒速滴注模型。

　　3.3　两组病人CPLX的药代动力学参数见Tab.1。与对照组相比，肺癌组的Vc和AUC升高，T_1/2α、T_1/2β延长，CL_S降低，但均无显著性差异(P＞0.05)。肺癌组的其它药动学参数与肺感染组比较亦无显著性变化。

Tab.1　The pharmacokinetic parameters of CPLX in the patients with carcinoma of lungs afterintravenous infusion of 400mg CPLX (mean±SD)

　　GI: group of lung infections；　GC: group of carcinoma of lungs.

　　3.4　实验过程中虽有两例患者出现局部皮疹，但均坚持滴完全部药物，其药动学过程与其它患者基本一致。其他患者未见任何异常症状，提示一般临床用药情况下，静脉恒速滴注CPLX 400mg(1h)，患者基本能够耐受。

　　4　讨论

　　微生物法是测定抗生素含量的经典方法，它能直接反映抗生素的实际效价，使测定值更具有临床意义。施耀国等^［3］曾同时用高效液相色谱(HPLC)法和微生物法测定正常人口服和静滴CPLX的血清药物浓度，两种方法测得的血清药物浓度的相关系数为0.98，经统计学处理(配对t检验)无显著性差异(P＞0.05)。徐晓军等^［4］也得到了同样的结果，说明两种检测方法均可有效地测定CPLX的血药浓度。

　　本实验中，肺感染组的T_1/2β为3.42±0.86h，与文献^［4～9］报道均无显著性差异(P＞0.05)。Vc为30.63±12.77L(或0.51±0.21L/kg)，AUC为10.81±4.42μg*h/ml，与黄民等^［5］和Drusano等^［8］的报道无显著性差异(P＞0.05)。清除率(CL_S)为36.92±8.87L/h，比黄民等^［5］和Drusano等^［8］报道的CL_S(分别为28.70和25.2L/h)略大(P＜0.05)，可能与受试者的条件(病例、年龄等)不尽相同有关。

　　据文献报道^{［10～12］}，CPLX在体内的清除主要通过肾脏排泄，同时伴有一定程度的肾外排泄。CPLX肾外排泄的途径主要有两种，即：通过肝脏代谢和透过肠粘膜进入肠腔内随粪便排出，作为肾清除的补充途径^［11］。由于CPLX存在多种清除途径，对肺癌引起的肾功能轻度损害患者，仍具有较高的安全性，无需进行剂量调整。另外，除培氟沙星(pefloxacin，主要通过肝脏代谢来清除)外，其它氟喹诺酮类药如氧氟沙星(ofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、左氟沙星(levo-floxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、芦氟沙星(rufloxa-cin)、洛美沙星(lomefloxacin)、依诺沙星(enoxacin)和司帕沙星(sparfloxacin)等均以肾清除作为主要排泄途径，同时伴有不同程度的肾外排泄^{［13～17］}，提示临床此类药物用于肺癌所致的轻度肾损害患者时，有可能也无需调整剂量。王明霞，女，生于1967年，硕士，主管药师。

参考文献

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　　4，徐晓军，陈琼，候杰，等. 盐酸环丙沙星的正常人药代动力学研究. 中国抗生素杂志，1993；18(5)：349

　　5，黄民，赵香兰. 环丙沙星的人体药代动力学研究. 中国抗生素杂志，1993；18(1)：59

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1999年10月30日修回