大肠癌根治性切除术后复发及多原发大肠癌的诊治进展

中国内镜杂志 1999年第1期第5卷 综述

作者：塔西乌(ELH.I.M.TASSIOU)　姚礼庆

单位：上海医科大学附属中山医院外科(200032)

关键词：大肠癌根治术；复发；诊治进展

　　分类号　R735.3

　　大肠癌在发达国家已占恶性肿瘤的第二位。美国每年有15万以上患大肠癌而每年有5万人死于该疾病^［1］。在中国随着人们生活饮食习惯改变等因素，大肠癌发病率也呈增长趋势。据国内报道上海大肠癌发病率从1966年的6.6/10万人增加到1993年的24/10万人。在恶性肿瘤中自第6位上升到第4位，仅次于胃癌、肺癌、食道癌。

　　大肠癌的治疗方法有手术切除、化疗、放疗、生物治疗等，其中以外科手术切除为最主要治疗手段。尽管手术切除率高达50%～70%^［2］(早期更高)，但由于复发或异时癌的发生使得大肠癌5年生存率仅为50%左右。随着对大肠癌术后随访手段不断地提高及对多原发大肠癌有了越来越多的重视，治疗大肠癌术后复发有一定进展。

　　本综述重点介绍目前大肠癌根治性切除术后随访及多原发大肠癌的诊治进展。

　　1　定义

　　大肠癌复发(recurrent colorectal canaer)系指治愈性手术切除后再出现的癌灶。姑息性切除残留癌灶继续生长发展和同时性或异时性多原发癌不应属此范围内。约1/3大肠癌术后复发^［3］。复发的主要影响因素与肿瘤部位、分化程度、肿瘤分期、大肠癌穿孔、肿瘤性大肠梗阻、手术方式等有关。

　　局部区域性复发占总复发率15%～50%^［4］。包括吻合口复发、区域性淋巴结转移、盆腔内复发、会阴部复发、阴道壁复发、腹壁复发、引流口复发等。远处转移包括肝转移、肺转移、骨转移、远处淋巴结转移、肾转移和脑转移等。复发伴远处转移可达80%，以肝转移最常见。

　　Obrand^［5］对524例经同一位医师进行过手术的大肠癌患者做了回顾性研究，结果总复发率为27.9%，吻合口复发率为11.7%，而直肠吻合复发率为20.3%，大肠其它部位为6.2%(P＝0.001)，远处转移为14.4%(结肠 13.9%，直肠 15.5%)，平均复发时间吻合口复发为16.2月，远处转移为22.9月。T₁，T₂N₀M₀期复发率为17.6%，T₃N₀M₀23%，T₁，T₂，T₃，N₁M₀43.7%(P＜0.001)。

　　大肠癌术后随访除复发外还可发现多原发大肠癌等情况。多原发大肠癌发病率约为大肠肿瘤的3.4%～10%^［6］。多原发大肠癌(multiple primary colorectal camcer)包括同时性(Synchronous)癌和异时性(metachronous)癌，而家族性先天性大肠息肉病癌变不包括在内。

　　同时性癌系指大肠内同时或术后6个月发现2个或2个以上的原发癌发生在不同部位，其间有正常肠。癌(癌肿之间至少隔5cm以上)或癌类型不同，各癌必需经病理检查证实。

　　异时性癌系指两次发现癌肿在不同部位而相隔时间在7月以上、经病理检查除外另一个癌肿的扩散亦不是首发癌切除后复发。

　　2　随访

　　大肠癌术后随访主要目的是大肠癌术后复发及同时性癌或异时性癌，有助于及时处理、改善患者生活质量，甚至提高术后生存率。因此必须对术后病人进行检测，特别在最易复发的这段时期。

　　大肠癌经治愈性切除术后第1、2及4年的复发率分别为40%～50%，70%及90%^［7］。术后5年复发率很低，直肠癌Duke's C期病例较早复发。De-Salvo等^［8］对239例大肠癌术后患者进行随访，其中10%局部发复，17.1%远处转移；2.9%有局部及同时有远处转移。局部复发经CEA发现率为57.7%；经内镜15.4%。其中26.9%再进行根治性切除。远处转移发现率经CEA检测为48.8%，经超声检查29.3%，经X线胸片12.2%。其中50%伴肝转移可进行肝叶切除术。

　　大肠癌术后随访应有计划地进行：Camunas J^［9］对151例患者术后进行随访结果发现61例(40%)复发，其中46%是经病史、体检发现的，29%CEA值增高，16%是经其它检查而发现的。

　　2.1　病史、体格检查(包括肛指检)、大便隐血检查

　　随访时间：最初2年可每1～2月一次，下2年3～6个月一次，以后每年一次。应全面仔细询问病史，有无大便习惯改变(腹泻、便秘或二者交替)，大便变形带有粘液或血性粘液，有无腹部持续隐痛、腹泻、或食欲减退、消瘦、乏力、贫血等。全身症状：体检主要查有无消瘦、贫血、浅表淋巴结肿大、有无黄疸、腹块、肠鸣音亢进等。大便隐血检查一般只能作为大肠癌诊断的参考。如连续检查3次大便隐血阳性，应进一步检查。肛门、直肠指检是否扪及肿块，指套是否染血，盆腔有否结节等，必要时可作B超和CT作腹腔进一步检查。根据国内报道低位大肠癌最常见，占所有大肠癌的60%～75%，其中81%～90%的肿瘤距肛缘7cm以内。

　　2.2　免疫学检查

　　2.2.1　CEA(Carcino Embryonic Antigen，CEA)　是1965年Gold首先从大肠腺癌中分离出的一种抗原(癌胚抗原)。它存在于结肠及胚胎结肠粘膜上皮细胞的一种糖蛋白，血清CEA 正常值为＜5ng/ml，≥5ng/ml为异常。但由于CEA非大肠癌特有的，因此其特异性较差，大肠癌诊断率仅为10%～30%。CEA值升高亦见于胃癌、胰腺癌、小细胞肺癌及其它非癌患者(如吸烟者)，故假阳性率较高。尽管如此，定期检查CEA对判定预后，预测复发及转移有一定参考价值。据国内外报道大肠癌术后复发CEA诊断率为30%～60%，伴肝转移可达80%以上。Mc Call等^［10］对311例大肠癌术后进行定期血清CEA检测，最初2年每3个月一次，最后3年每6月一次。98例复发，占总人数32%。其中57人(58%)CEA 值高于正常。最早出现CEA值异常的时间平均为6个月。并发现80%伴肝转移见CEA高于正常。定期CEA随访对手术切除率也有一定参考价值。QuentmeierA^［11］对179例大肠癌复发患者中的137人进行第二次手术，伴有症状的复发患者，手术切除率仅为34.5%，而无症状伴CEA异常手术切除率为52.7%。据报道CEA＞10ng/ml的手术切除率不足30%，故应＜10ng/ml前争取手术探查。对于伴肝转移大肠癌CEA＞10ng/ml比CEA＜10ng/ml生存率差(P＜0.001)^［12］。

　　2.2.2　CA19-9(Carbohydrate Antigen19-9)　　在血清以粘蛋白形成出现，血清正常值＜37/ml。尽管单独检测CA19-9对大肠癌诊断率低于CEA但由于两者无交叉反应，故CEA，CA19-9联合随访大肠癌术后能提高复发的早期诊断率^［13］。

　　2.2.3　CA50(Carbohydrate Antigen 50)血清正常值＜9KU/L　根治术后血清CA50含量较术前显著降低或接近正常术后复发者又增高。对大肠癌诊断敏感性为81%，特异性94%。

　　2.2.4　其它　如CA72-4，组织多肽抗原TPA，TSP，TPM等。其中TPA对大肠癌早期诊断敏感度最高^［14］。早期大肠癌术后复发诊断最被公认为CEA。但近几年许多报道使用单克隆抗体技术对大肠癌复发诊断有较高特异性(90%以上)。

　　3　影像检查

　　3.1　肠镜(包括纤维和电子两种肠镜)

　　对于大肠癌术前、术中及术后定期进行肠镜随访有很高的价值。肠镜是目前最安全、最有效，诊断率高(90%以上)的一种检查方法。而漏诊率仅为5%以下。目前多原发大肠癌发现率越来越高这都归功于肠镜的广泛应用。

　　大肠癌术后肠镜随访时间应在术后最初2年每6月一次，以后每年一次连续3年^［15］。如无异常发现可改变为每2～3年1次直至终身。为了提高多原发大肠癌的发现率尤其同时性癌，应加强术前，术中肠镜检查及术后每6月行肠镜随访。而异时性大肠癌最佳肠镜随访时间为术后24～25个月^［16］或更长的时间。Barillari^［17］报道481例大肠癌根治性手术后进行肠镜随访查出10%管腔内复发，其中50%为亚临床病例。并认为大肠癌术后复发及异时癌的早期诊断术后最初为12～15月以内。

　　对于伴有其它严重疾患的患者或一般状况差的不宜进行肠镜检查，伴有大肠解剖结构异常的大肠癌患者，或由于某些情况如尽管发现肠肿瘤但经肠镜未能全大肠肠镜检查时应行钡剂灌肠及其它检查或行术中肠镜检查。

　　3.2　钡剂灌肠、X线检查及气钡双重检查

　　该检查对大肠癌有一定参考价值，尤其对晚期盲肠及升结肠肿瘤诊断率可高达90%，对诊断多原发大肠癌有其独特优点。但对早期诊断漏诊率高，不能取组织检查。

　　3.3　肠内超声检查

　　该检查对早期大肠癌及术后复发的诊断有一定诊断价值。有助于测出肿瘤侵犯范围，如区域性淋巴结转移、膀胱累及等。

　　3.4　CT、MRI检查

　　该检查对早期大肠癌诊断意义不大。但对大肠部术后复发，尤其是癌转移包括区域性及远处转移如肝、肺、脑等有一定诊断价值。CT对大肠癌区域性浸润或淋巴结转移诊断率约为45%～70%，而伴肝转移诊断率可达90%以上。MRI对诊断盆腔区域性复发很有效。Giess^［18］认为CT为大肠癌术后随访盆腔转移意义不大。

　　4　治疗

　　目前治疗大肠癌术后复发及多原发大肠癌仍以根治性手术切除为主，而化疗、放疗、免疫治疗为辅助治疗手段。治疗成功的关键为早期发现，早期诊断，及时处理。

　　Yamamoto^［19］等报道914例大肠癌术后随访发现有152例复发，其中70例为局部复发，其手术切除率为34%，而肠腔内复发术后5年生存率可达35%～40%^［2，8］。

　　据报道吻合口复发约占大肠癌术后复发5%～10%。不论是直肠或结肠癌术后吻合口复发一般主张再次手术切除。如不能根治可行局部姑息性切除。并联合化疗、免疫治疗或放疗等。

　　对于大肠癌术后6个月内再发大肠癌(同时性多原发大肠癌)应根据癌肿的具体部位，特性而定手术方式及切除范围。可行扩大结肠切除术，必要时行全结肠切除术，但术后并发症较多而严重。

　　大肠癌术后6个月以上再发大肠癌(异时性多原发大肠癌)主要治疗方法为手术切除。早期发现早期诊断结合首次手术情况及当前肿瘤部位达到根治切除是很可能的。

　　对于大肠癌术后区域性复发包括腹腔内复发，淋巴结转移，肿瘤周围组织复发等，在切除肿瘤困难的情况下可行化疗或放疗等手段。有人主张化疗或放疗后行再切除。Rahaman^［20］等报道86例直肠、直肠—乙状结肠腺癌患者进行术前、术后放疗，结果局部复发率术前放疗组为4.5%～9.1%，而术后放疗组为34.8%。远处转移率术前放疗组18%，而术后放疗组为30.4%。认为术前放疗对预防复发较术后放疗更有效。对于无法进行手术切除的大肠癌局部复发病人Abuchaibe^［21］认为手术中放疗有一定疗效。

　　对于术中、术后化疗，30年来5-Fu为最有代表性的化疗药物。术后5-Fu 500～750mg/d，连续5d腹腔药泵内注入或静脉滴注每月一次，连续6个月。有人主张5-Fu与其它化疗药物联合应用有一定疗效，单用5-Fu总效率不足15%^［22］。

　　免疫治疗又称生物治疗在大肠癌治疗中越来越被人们应用。其主要目的是通过患者自身免疫机制的作用或给予动物的物质来达到抗肿瘤从而降低术后复发率及提高生存率。目前较常用的有干扰素IFN。白细胞介素-2、IL-2联合LAK或TIL、单克隆抗体导向治疗等。但作为一种新的辅助治疗方法整体而言治疗尚不理想，有待人们进一步进行大量研究从而提高其治疗价值。

　　肝转移：大肠癌肝转移国内外报道约为25%，随着CT、US、MRI等检查的普及，大肠癌肝转移能早期发现，早期诊断率在不断提高。而手术切除是唯一希望。5年生存率约为25%^［23］。但手术复发率在60%以上。复发后如情况允许尚可再切除。

　　大肠癌肝转移手术切除后最好进行化疗等综合疗法。化疗方式目前以经肝动脉药泵内注入被公认为疗效较好的一种方式。Curley等^［24］报道用5-Fu 15mg/kg/周连续6个月能降低大肠癌肝转移切除术后复发，从而提高生存率。

　　肺转移：大肠癌肺转移率仅次于肝转移。一般主张进行手术切除前后放疗。如能早期切除肺转移灶能提高生存率。

　　其它远处转移：骨转移、脑转移等也有一定发生率，对于处理方式一般主张尽可能进行切除，联合放疗和化疗等。效果较差、生存率低。

　　大肠癌术后复发多难治疗。早期发现早期诊断大肠癌是非常主要的。如能在术前、术中、术后行肠镜检查，多原发性大肠癌将会被发现。采取预防复发措施为首要任务，术后定期而有计划随访对早期检出复发性肿瘤非常重要。手术切除仍是治疗大肠癌术后复发及多原发大肠癌的首选方法。最好采取综合疗法即除外科手术外应用化疗、放疗或生物化疗。尽管治疗方法较多但总效率并不高，有待进一步研究发现新的更有效的治疗手段，维护即将到来的21世纪人类的健康。

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(1998-09-18收稿)