肝癌患者肝动脉注射5-氟脲嘧啶的药代动力学

中国临床药理学杂志 2000年第4期第16卷 论著

作者：李雪宁　陈伟力　吴伟洁　沈熊　刘嵘　王建华

单位：李雪宁　陈伟力　吴伟洁　沈熊(上海医科大学附属中山医院临床药理室上海　200032)；刘嵘　王建华(上海医科大学附属中山医院放射科，上海　200032)

关键词：肝癌；5-氟脲嘧啶；药代动力学

　　摘要　目的：对中、晚期肝癌而不能手术治疗者肝动脉注射5-氟脲嘧啶的药代动力学进行考察。方法：采用HPLC法对20名肝癌患者肝动脉注射1000mg 5-氟脲嘧啶进行肝动脉栓塞治疗后的血药浓度进行测定,结果经3p97药代动力学计算程序处理拟合。结果：符合一室模型，5-氟脲嘧啶在中、晚期肝癌患者中的主要药代动力学参数分别为：C₀是32.93±21.76mg·L^-1，K_e为0.06047±0.00919min^-1，V_c为41.86±20.60L；T_1/2是11.71±1.75min；AUC是532.63±319.74min·mg·L^-1；CL为2.44±1.09L·min^-1。结论：5-氟脲嘧啶在中、晚期肝癌患者中的半衰期与文献报道^[1]的10～20min基本一致，这说明5-氟脲嘧啶的代谢在中、晚期肝癌患者中不受影响。

The Pharmacokinetics of 5-Fluorouracil after Injection by Hepatic Arterial in Hepatic Carcinoma Patients

LI Xue-Ning　CHEN Wei-Li　WU Wei-Jie　SHENG Xiong

　　(Department of Clinical Pharmacology,Shanghai Medical University,Shanghai 200032)

　　LIU Rong　WANG Jian-Hua

　　(Department of Radiation,Zhong Shan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200032)

　　Abstract　Objective:To determine the plasma concentration of 5-fluorouracil in hepatic carcinoma patients.Methods:After injection of 1000mg 5- fluorouracil by hepatic arterial route and study the characteristic of parmacokinetics in 20 patients.Results:The results showed one-compartment open model after calculating by 3p97 program soft ware.The pharmacokinetic parameters were as follow:C₀=32.93± 21.76mg·L^-1;K_e=0.06± 0.01min^-1;V_c=41.86±20.60L;T_1/2=11.71±1.75min;AUC=532.63± 319.74min· mg·L^-1;CL=2.44±1.09L·min^-1.Conclusion:The pharmacokinetics parameters were the same as reported in the references.They were not influenced by the hepatic carcinoma.

　　Key words　hepatic carcinoma;5-fluorouracil;pharmacokinetic

　　5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)是一抗代谢药物，临床上是治疗消化系统肿瘤的首选药物，以往多以静脉注射或滴注给药，不但疗效欠佳而且毒性较大^[1]。为了增加疗效和减少全身化疗的毒性，本文采用肝动脉局部注射5-氟脲嘧啶治疗肝癌患者，并建立HPLC测定5-氟脲嘧啶血药浓度的方法，对其在病人体内的药代动力学进行了研究，希望能为晚期肝癌的临床治疗提供理论依据。

　　材料与方法

　　1.仪器与试剂

　　1.1 仪器

　　Jasco PU-980泵和UV-975 紫外检测器；Waters 7725进样阀和 Beckman SP 4270 积分仪。

　　1.2　药品与试剂

　　5-氟脲嘧啶标准品和临床用5-氟脲嘧啶注射液均由上海旭东海普制药有限公司提供(批号:981033)，标准品含量为99.98%。

　　试剂：甲醇为色谱纯，醋酸、醋酸钠和乙酸乙酯为分析纯。

　　2.病例选择

　　自1999年8月至12月，临床检查、AFP测定、CT、MR和肝脏动脉造影检查证实为原发性肝癌的本院患者。均为男性，年龄30～66岁(平均是40±1.92岁)。其中巨块型肝癌5例，结节型10例，弥漫型5例。签署知情同意书。

　　3.给药方法和剂量

　　所有患者事先均在肝脏右动脉插入导管，1000mg 5-氟脲嘧啶注射液用40ml生理盐水稀释后在1～2min内注完。

　　4.生物样本的采集

　　分别于5-氟脲嘧啶注射前及后5，10，15，20，25，32，45min在右侧颈内静脉取血3ml，离心分离血浆，置-20℃冰箱保存至测定。

　　5.血药浓度的测定

　　5.1 色谱条件

　　色谱柱：μBondapakTM C18 (300×3.9mm，5μm)。流动相：甲醇：蒸馏水：0.5mol^．L^-1醋酸-醋酸钠缓冲液(pH=5)=1：80：19(v/v)，流速为1.0m^．min^-1，紫外检测波长是265nm，室温。

　　5.2 样品处理

　　取血浆0.5ml，加入1 mol^．L^-1HCl 50μl,混匀，用950μl乙酸乙酯提取，旋涡振荡离心后取上清液800μl，50℃水浴中N2吹干。残余物用80μl流动相重组，取20μl上清液进样。

　　5.3 生物样品的测定

　　色谱图：在上述条件下，血浆中无杂质峰对5-氟脲嘧啶的测定产生干扰，5-氟脲嘧啶的保留时间是5.12min(见图1)。

Fig1.Chromatogams of 5-fluorouracil in human plasma

　　A:blank B:blank+standards C:patients plasma

　　血浆中的标准曲线：在浓度范围0.1～2mg^．L^-1内是y=55243.43 x+122.89，r=0.9999；在浓度范围2～100mg^．L^-1内是y=74736.97 x-89717.40，r=0.9995，其中x是5-氟脲嘧啶的血药浓度，血浆中的最低检测浓度是0.025mg^．L^-1。

　　5.4 回收率与精密度

　　本法的相对回收率为96.38%，日内和日间的变异系数均小于10%(见表1)。

Table 1.Recovery and precision of 5-fluorouracil (n=5)

　　5.5　数据处理

　　采用3P97(中国数理协会编写)药代动力学程序包，由计算机自动模拟确定最佳房室模型和权重，并计算有关药代动力学参数。

　　结果

　　1.血药浓度

　　20名肝癌患者体内5-氟脲嘧啶的血药浓度和药-时曲线见图2。

Fig.2.The mean concentration-time curve of 5-Fu in patients with liver cancer

　　2.药代动力学参数

　　5-氟脲嘧啶在肝动脉给药后的体内的血药浓度用3P97程序模拟，符合开放性一室模型。5-氟脲嘧啶在肝癌患者体中的药代动力学参数见表2。5-氟脲嘧啶在晚期肝癌患者中的主要药代动力学参数分别为：C₀是32.93± 21.76mg^．L^-1，K_e为0.06± 0.01min^-1，V_c为41.86± 20.60L；T_1/2是11.71± 1.75min；AUC是532.63± 319.74min^．mg^．L^-1；CL为2.44± 1.09L^．min^-1，与文献报道基本一致^[1]。

Table 2.The PK parameters in liver cancer patients after injection of 5-FU

　　讨论

　　肝癌在我国发病率很高，而且发病有越来越年轻化的趋势。由于肝癌早期临床症状很不明显，发现时多数病人往往已是中、晚期，无法接受手术治疗。目前临床上对中、晚期肝癌进行肝静脉和门静脉的联合化疗栓塞术^[2,3]，可达到肿瘤所在肝段或亚肝段的内科性切除，肿瘤彻底坏死。此法不仅提高了中、晚期肝癌病人的生存率^[2]，而且大大减少了全身化疗引起的严重不良反应。

　　本文参考有关文献建立了用HPLC测定人体血浆中5-氟脲嘧啶浓度的方法，该法操作简便，成本较低，仅需提取一次就能达到文献报道提取2次的萃取回收率，同时方法的灵敏度大大提高，最低检测浓度由0.1 mg^．L^-1降低为0.025mg^．L^-1[4]，也不受血浆杂质峰的干扰，分离效果良好。

　　到目前为止，5-氟脲嘧啶在肝癌患者体内的药物代谢动力学报道尚少^[5]，而且与本文测得的5-氟脲嘧啶外周血药浓度和AUC等药代参数差异较大，这可能是由于中、晚期肝癌患者的病情不同，肝脏代谢功能差异较大；而5-氟脲嘧啶的代谢主要在肝脏中进行，开环后变成α-氟-β脲基丙酸，再进一步分解为α-氟-β丙氨酸、氨、尿素及CO₂等^[1]。

　　5-氟脲嘧啶在肝动脉给药后的体内代谢动力学符合开放性一室模型，在注射后45min 5-氟脲嘧啶的血药浓度已降为C₀的十分之一，这与5-氟脲嘧啶注射后的体内T_1/2较短(10min～20min)有关，而且在中、晚期肝癌患者中其T1/2无明显延长。其优点是一方面不影响5-氟脲嘧啶在体内的排泄，减少不良反应的发生；另一方面由于肿瘤局部的血药浓度增高，从而提高了疗效，在临床上表现为主观感觉的改善和饮食增加，呕吐等不良反应减轻。但有关该治疗方案与常规静脉给药方案的临床药代动力学和药效学的差异有待进一步研究。

　　本课题属“九五”国家医学科技攻关项目(专题号96-907-03-01)的一部分

　　参考文献

　　1，李家泰.临床药理学.第二版,北京：人民卫生出版社，1991，795～796.

　　2，王建华、王小林、颜志平.腹部介入放射学.上海医科大学出版社，1998:68.

　　3，Nakao N,Miura K,Takahashi H,et al.Hepatocellular carcinoma:combined hepatic arterial and portal venous embolization.Radiology,1986;161:303～307.

　　4，刘会臣、赵增顺、侯小青等.胃癌患者动脉注射5-氟脲嘧啶药代动力学研究.中国临床药理学杂志，1992；8：218～223.

　　5，王 峰、郎志谨、翟仁友等.暂时阻断肝静脉后行肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌的药代动力学研究.中华放射学杂志，1998；32：473～475.

收稿日期：2000-03-02

修回日期：2000-05-21