慢性疲劳综合征的中西医病理机制及其研究思路

北京中医药大学学报 1999年第5期第22卷 科研思路与方法

作者：王天芳　张翠珍　王琳　刘雁峰　郑君芳

单位：北京中医药大学基础医学院诊断教研室　北京100029

关键词：慢性疲劳综合征； 病理机制； 研究思路； 中医药

　　　　摘要：多数人认为慢性疲劳综合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）的发生可能是病毒感染、应激等多因素导致神经—内分泌—免疫网络紊乱的结果。我们根据中医理论及前期临床实践，认为肝脾功能失调是慢性疲劳综合征发生的机理之一。采用慢性束缚及冷水游泳加进食时电刺激的复合应激方法研制了慢性疲劳动物模型 ，并经行为学测定，结果与慢性疲劳综合征的临床表现基本相似。认为进一步的临床研究应以中医理论为指导，结合临床流行病学/DME方法、现代多元统计学方法、国际公认的统计软件SPSS或SAS软件及一些量表的运用，从中西医两个角度探讨其病因病机，分析我国CFS 的症状学特点及辨证分型，分析中药治疗CFS 的机理，并对CFS病人定期随访观察，研究其发展、转归及预后规律，为制订符合我国国情的中西医结合的CFS诊断标准、确立综合临床治疗方案，寻找有效的预防、治疗措施提供依据。

Approach to Chronic Fatigue Syndrome and Its Pathological Mechanism

　　in Chinese and Western Medicine

Wang Tianfang（王天芳）, Zhang Cuizhen（张翠珍）, Wang Lin（王　琳）, et al.

　　(Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100029)

　　ABSTRACT: Chronic fatigue syndrome (CFS) are most thought as the result of disturbance of neuro-endocrine-immune net by multi-factors like the virus infection, stress, etc. Based on the TCM theory combined with earlier stage clinical practice, we thought the dysfunction of liver and spleen be one of the mechanism. The CFS animal model was established by multiple stress factors as chronic enchaining, cold swimming and electric stimulus when taking food. The praxiologic assay showed the results conformed to the clinical symptoms of CFS. Further clinical study would be under the TCM theory, using clinical epidemiology/DME method, multiple statistic method, internationally accepted statistic software SPSS or SAS, and measuring scales, discuss on the pathological mechanism from both angles of Chinese and western medicine, analyze the semiological characteristic and differentiation of syndromes and typing of CFS in China.

　　KEY WORDS: Chronic fatigue syndrome; Pathological mechanism; Chinese medicine

　　疲劳为一个主观感觉症状，是指一种倦怠、精力不够或周身精疲力竭的感觉。有人^［1］将疲劳分为脑力疲劳与体力疲劳两个方面， 脑力疲劳是一种缺乏动机与警觉的主观感觉，表现为头脑昏沉，做事不易集中注意力甚至思考困难，健忘，欲望下降，工作中易出错，工作效率下降等。体力疲劳是感觉到肌肉缺乏能量或力量，常表现为进行一定的体力活动后容易疲劳，或疲劳不易消失，甚至不同程度地影响日常生活及工作。在临床上，疲劳是一个常见的、非特异的、涉及范围很广的症状，可为多种疾病的主要症状或很多疾病的伴随症状。为便于临床研究，美国疾病控制中心（CDC）在1994年的研究大纲中^［2］将自我报告的持续存在的1个月或1个月以上的疲劳统称为“长时间疲劳”（Prolonged Fatigue）；对持续或反复发作6个月或更长时间的疲劳定义为“慢性疲劳”（Chronic Fatigue）；把其中医学上不能解释的慢性疲劳又进一步划分为两类：①如果疲劳的严重程度及伴随症状满足CDC 1994年修订的慢性疲劳综合征的诊断标准，则归类为慢性疲劳综合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）；②如果疲劳的严重程度或伴随症状不满足该诊断标准，则归类为“原发性慢性疲劳”（Idiopathic Chronic Fatigue）。据文献报道，在美国有24%的成年人经历过2周或更长时间的疲劳，其中59%～64%的人没有明显的医学原因^［3］。在一研究中也表明，24%的初诊病人报告有过长时间疲劳（1个月）^［4］，其中有许多病人疲劳超过6个月，即为慢性疲劳^［5］。1988年美国疾病控制中心首次将以虚弱性疲劳为特征的复杂的症状群命名为慢性疲劳综合征，并拟定了相应的诊断标准^［6］。1994年又在此基础上予以修订^［2］。该标准具体为：(1)临床评估的不能解释的持续或反复发作的慢性疲劳，该疲劳是新得的或有明确的发作期限（没有生命期长）；不是持续用力的结果；经休息后不能明显缓解；导致在工作、教育、社会或个人活动方面有明显的下降。(2)下述症状中同时出现4项或4项以上，且这些症状已经持续存在或反复发作6个月或更长的时间，但不应该早于疲劳：①短期记忆力或集中注意力的明显下降；②咽痛；③颈部或腋下淋巴结肿大、触痛；④肌肉痛；⑤没有红肿的多关节疼痛；⑥一种类型新、程度重的头痛；⑦不能解乏的睡眠；⑧运动后的疲劳持续超过24 h。

　　1　西医对CFS 的病因及发病机制的认识

　　关于CFS的病因及发病机制目前尚无确切定论。根据研究报道，CFS患者主要有以下系统的功能紊乱：

　　(1)免疫系统功能紊乱： 很多研究表明^［7～9］，CFS患者存在免疫功能的异常，尤其是细胞因子与CFS症状的出现关系密切。因此，有人也将CFS称为“慢性疲劳免疫功能障碍综合征”，这种异常在不同的研究中及不同的个体上存在差异。最常见的表现为：①抗病毒抗体水平增高；②自然杀伤（NK）细胞数目或活性的降低；③免疫球蛋白水平增高或降低；④ 免疫循环复合物的增高或降低；⑤细胞因子水平升高或下降；⑥辅助性与抑制性T 细胞比例改变。其中报道最一致的是NK细胞数目或活性的降低。

　　(2)神经、内分泌系统的改变： CFS患者除表现为慢性疲劳外，常伴随有健忘、集中注意力困难、睡眠障碍（失眠或嗜睡）、头痛、畏光羞明、抑郁、易激惹等精神神经症状。实验研究也表明，中枢神经系统与内分泌系统的异常在CFS的发生中扮演着重要的角色 。如：①核磁共振显示在CFS病人的大脑皮质层较正常对照组易见高信号点状区^［10］。②植物神经系统的测定经常显示交感、副交感神经系统的异常。研究发现，临床诊断为CFS的96%成年人在倾斜桌试验中发生低血压，在对照者中只有29%发生^{［11～12］}。③下丘脑—垂体—腺轴的异常。有人报道^［13］，CFS患者中存在下丘脑—垂体—腺轴的异常，尤其是下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA）。并认为CFS的发生是由于体力或情感的应激活化了HPA轴，导致皮质醇和其他激素释放的增加，影响了免疫系统和许多其它系统，进而影响了某些行为方式。但最近研究也表明，CFS病人较健康对照者经常产生低水平的皮质醇，但其浓度的变化仍在正常范围内。

　　另外也有人认为，有些病人可能存在生物学上CFS易感性，经某些因素的触发，在神经系统、内分泌系统、免疫系统的共同作用下发生CFS，其中激素（如垂体激素、儿茶酚胺类激素）和免疫激活细胞所释放的细胞因子（如IL-1和TNF）起着重要作用。

　　而引起上述神经、内分泌、免疫系统紊乱的原因可能主要与以下两方面的关系较为密切：

　　(1)病毒感染：由于有些CFS病人表现为突然发作，有流行性趋势，伴有流感样症状如发热、咽痛、淋巴结肿痛等，因此，早期许多研究者认为CFS是由病毒感染引起的，并有人将其称为“病毒后疲劳综合征”，同时把研究的焦点集中在病毒及其标记物的测定上。以后很多报道表明^{［14～16］}，CFS由病毒感染引起的任何证据都是不充分的，因此，不能完全依赖病毒标记物及抗体的测定来诊断CFS。至于病毒感染与免疫功能之间的关系，可能是感染本身降低和（或）扰乱了免疫性，从而导致了该病的发生；也可能是CFS病人免疫系统的功能改变（妥协、低下）导致了病毒的再活化及反复的感染。另外，有人^［17］从神经变态反应角度考虑，认为病毒感染可能导致了脑内器质性改变而使病人出现了认知行为障碍的表现，如记忆力下降、集中注意力有困难等。

　　(2)应激：应激与疾病的关系已日益受到医学界的重视，尤其是精神应激。近年来，国外许多调查发现CFS 与应激的关系密切^{［16，18］}，如CDC 在亚特兰大的病例—对照研究（case-control study）中发现， CFS病例组中有较多人报告在CFS发作前一年有应激性事件；另外CDC在 New Jersey的2个病例—对照研究中，也表明应激为CFS发病的一个重要的危险因素。还有研究表明，CFS发病的危险性明显与应激源的数目相关，3个或是3个以上的应激源尤其容易导致CFS的发生。因此，越来越多的研究者开始重视CFS患者的精神、神经、心理状态的改变，如有调查^［19］发现CFS 病人较健康对照者有较多的生活应激事件，较高的疲劳程度，较低的总体活动水平，较多的社会退缩及抑郁状态，以及较低的NK细胞活性。另外，根据我们的前期临床实践也发现^［20］，CFS病人在发病前常感觉生活、工作、学习压力大或经历过不良事件（如离婚、失恋等）的刺激，发病后常伴有抑郁、急躁、易激惹、健忘等神经精神症状，实验室指标常表现有NK活性的下降，去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）等神经递质的改变。

　　总之，CFS 的发病原因与发病机制涉及多种因素，多数人认为本病的发生可能是病毒感染、应激等多因素导致神经—内分泌—免疫网络紊乱的结果，其中，病毒感染、精神应激等因素改变了机体的免疫性为本病发生的一个重要环节。至于这些因素之间如何互相联系、互相影响，最后导致CFS的发生，以及是否存在一个导致CFS发生的共同的机制，在今后的研究中需要进一步深入探讨。

　　2　中医关于CFS 的认识

　　慢性疲劳综合征在中医文献中没有与其相对应的记载。但疲劳作为中医临床中常见的症状，在中医古籍中常被描述为“懈怠”、“懈惰”、“四肢劳倦”、“四肢不举”及“四肢不欲动”等，在现代中医临床中多用“周身乏力”、“四肢倦怠”、“神疲乏力”等描述。按中医脏象学说，躯体的乏力及易疲劳与脾、肝、肾三脏有直接的关系，如《素问·示从容论》指出：“肝虚肾虚脾虚，皆令人体重烦冤。”脾主肌肉及四肢，脾的功能低下，则表现为四肢困倦、乏力，正如《素问·太阴阳明论》云：“今脾病不能为胃行其津液，四支不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”《素问·六节藏象论》说：“肝者，罢极之本”，明确指出肝脏功能失调是产生疲劳的重要原因。肝主筋，《素问·五藏生成》中载“诸筋者皆属于节”，而《说文解字》中对“筋”的解释为“筋，肉之力也”，若筋力不健，运动不利，则易出现疲劳。肾主骨，腰为肾之府，若肾虚，骨失所养，则易出现腰膝酸软，行走无力。按气血津液及病因辨证分析，神疲乏力为气虚机体功能低下的表现；而肢体、关节的酸困、倦怠也与湿邪困阻、气机不畅有关。

　　根据中医理论及临床实践，我们发现肝脾功能失调在CFS的发生、发展中起着重要作用。正如上文所述，肝脾与肢体活动、肌肉力量有直接关系。另外，肝脏的功能主要为主疏泄与藏血，尤以其疏泄功能为重要。肝脏的生理特性是主升发，喜调达而恶抑郁，并通过调畅周身气机，使气机的升降出入运动协调平衡，从而维持各脏腑器官功能活动的正常。肝在调畅气机的基础上，还有疏通血脉、通调水道、疏泄胆汁、助脾胃运化、协调呼吸等功能^［21］。若肝的疏泄失常，就会产生气滞、血瘀、出血、水液输布代谢失常等病理变化，所以古人有“气为百病之长”、“一有怫郁，百病丛生”之说。肝主疏泄的另一方面体现在调节情志，与情志活动的关系较为密切，肝气调畅，则对情绪刺激的耐受性就高，自我调节能力也强，且在五脏中，肝对情志的调畅起着主要作用。而我们在临床注意到许多CFS患者发病前多有应激事件的发生，发病与情志因素关系密切。可见肝气调畅与否在CFS的发展演变过程中起着重要的作用。治疗时应注意调肝是一个重要的环节，不管是虚或实，应不同程度地考虑疏畅气机，缓解应激，改善情绪（包括因病所致情绪的异常），治疗及防止疾病的进一步发展。脾为后天之本，主运化、主升清。肝脾两脏的关系，主要在于肝的疏泄功能和脾的运化之间的相互影响，肝能协助及调节脾主运化的功能^［21］，正如《素问·保命全形论》中指出“土得木而达”；若肝的疏泄失常影响到脾的运化，或气、血生化乏源，或湿邪中阻，气机不畅，则会出现神疲乏力，四肢倦怠，因此《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》有“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”之说。

　　综上所述，我们认为CFS的发生在于长期的紧张劳累、不愉快事件等因素刺激，影响到肝之疏泄，脾之运化，进而导致肝脾失调。运用以补气理气、调理肝脾为组方原则的中药复方“消疲怡神口服液”治疗后，多数CFS病人的症状有明显改善^［20］。因此我们认为肝脾功能失调是慢性疲劳综合征发生的机理之一。

　　3　慢性疲劳综合征的研究思路

　　随着当代社会竞争意识的增强，社会、生活节奏的加快，临床上以精神紧张、慢性疲劳为主诉的患者日趋增多，因而慢性疲劳综合征日益受到医学界的高度重视。据美国疾病控制中心研究者们的一项最新调查，慢性疲劳综合征已涉及到约50万美国人，并估计每10万成年美国公民中约有183人具有与慢性疲劳综合征定义相符的症状。慢性疲劳综合征虽一时危及不到生命，但已严重影响到患者的工作能力、效率及日常生活，因此，开展关于慢性疲劳综合征的研究具有重要的意义。

　　3.1　实验研究

　　由于CFS 的发病机理尚不明确，因此西医从动物实验角度研究CFS 者很少，仅见个别通过注射病毒而产生的病毒感染后的模型^［22］。根据以往的研究，病毒感染可能只是CFS 发生的诱发因素，同时国外的一些流行病学调查及临床报道表明，许多慢性疲劳综合征患者在发病前曾有过长期精神紧张、不愉快的生活事件及生活习惯的改变等（即与心理、社会等应激因素有关），发病后常伴有精神抑郁、或急躁易怒、健忘、注意力不容易集中等精神神经症状、认知行为的改变及免疫功能紊乱等。这与我们近几年的临床观察一致。基于目前中西医对于CFS 发病机理、临床特征的认识以及应激学说，我们运用心理及躯体的复合应激因素（也即中医的情志及过劳因素），研制与CFS临床表现近似的慢性疲劳动物模型，为进一步探讨CFS的发病机理， 研制及评价有效预防及治疗慢性疲劳综合征的中药制剂提供依据。

　　在动物模型的研制中，我们认为不仅从造模因素的选择上要考虑其与CFS病人发病因素的相似性，更重要的是应从行为学角度整体评定动物模型的行为表现是否与CFS的临床表现相似。因此，具体实验时，除观察动物的体重、饮食、粪便等一般情况外，选择了一些评价动物体力、情绪、记忆力等的行为学指标。主要有力竭游泳实验、鼠尾悬挂实验、旷场实验及水迷宫实验。常温下游泳至力竭的时间是反映动物体力及衡量动物是否疲劳的经典指标；鼠尾悬挂实验中动物的间断不动时间则能一定程度地反映动物的肌力、体力状态。旷场实验是较为经典的反映大鼠在新环境的探究行为及情绪的方法，可用来测试动物中枢神经系统的“兴奋”或“抑郁”状态。鼠尾悬挂实验也能反映动物的“失望”情绪及“抑郁”状态。水迷宫则是通过观察大鼠学习、记忆能力情况来评价脑力疲劳状态。

　　基于上述思路，我们分别采用了慢性束缚及冷水游泳加进食时电刺激的复合应激因素研制了慢性疲劳动物模型。结果表明^{［23，24］}：①模型组大鼠力竭游泳时间较对照组明显缩短；在身体倒挂状态下，为克服不正常体位而进行挣扎的时间及次数都相对明显减少。说明已处于躯体疲劳状态。②模型组大鼠较对照组在中央格停留时间明显延长，跨格次数明显减少，修饰时间及修饰次数也有减少趋势；在身体倒挂状态下，模型组大鼠情绪“失望”，为克服不正常体位而进行挣扎的次数明显减少。显示模型组动物处于相对“抑郁”状态。③模型组大鼠记忆力明显下降，出离水迷宫时间明显延长，游错方向的次数也显著增多，反映了模型动物脑力也处于疲劳状态。以上结果与慢性疲劳综合征的临床表现基本相似。

　　3.2　临床研究

　　自1988年美国疾病控制中心CDC正式命名CFS 以来,澳大利亚、英国、日本等国家先后制订了自己的标准及研究大纲，并进行了流行病学调查及相关临床研究。而我国关于CFS 的报道仅限于对国外一些研究概况的综述及运用中医药治疗CFS 的散在病例总结，缺乏对 CFS的流行病学、危险因素及临床的系统研究。我们在临床中发现，很多以疲劳为主诉就诊，并经各种检查找不到疾病所在的患者，由于医生及病人对此病的认识还不够，被明确诊断为CFS 者并不很多。同时还观察到这类患者也并非与美国疾病控制中心所制订的CFS 诊断标准完全相符。许多CFS 病人的发病与社会、心理等应激事件密切相关， 与病毒感染明显相关者相对较少。可见，要深入CFS的研究，首先有必要制订一个符合我国人群特点的CFS诊断标准。

　　另外，由于对CFS 的发病机理认识不确切，西医缺乏有效的治疗方法。目前的治疗方法主要有：①运用免疫激发剂、免疫抑制剂、抗抑郁药、催眠剂、镇痛剂、抗组胺药物的对症疗法；②运用维生素A、C、B12及辅酶Q-10、硒、锗、锌、铁、镁等矿物质的支持疗法；③认知行为疗法。随着国外研究的增多，国内也出现了运用中医药治疗CFS并取得疗效的报道。中医学的辨证论治很注重从宏观上去识别、把握机体的整体状态，并通过调整机体的状态，调动机体的积极性而达到治病的目的。 这种理论对治疗病因尚不明确的CFS似乎有一定的优势，因此，为了适应我国临床的需要，减轻患者的痛苦，我们应以中医理论为指导，结合现代科学及美国CDC 最新修订的CFS 研究大纲，对CFS开展以下方面的临床研究：

　　(1)运用临床流行病学/DME方法，如病例—对照研究、队列研究、横断面研究等研究方法，对CFS病人的病史进行全面而详细地询问与收集，调查我国CFS 的发病状况及与CFS 发病有关的各种因素，结合现代多元统计学方法及国际公认的统计软件SPSS或SAS软件分析、归纳其发病的危险因素，从中西医两个角度探讨其病因病机，为寻找有效的预防、治疗措施提供依据。

　　(2)结合现有的一些量表（疲劳评定量表、抑郁量表、焦虑量表），对病人的疲劳、抑郁、焦虑等各种症状（包括舌、脉）的程度进行半定量化评定，运用现代统计学方法分析我国CFS 的症状与证候学特点，为制订符合我国国情的中西医结合的CFS诊断标准提供依据；通过观察中药的临床疗效及有关实验室指标，分析中药治疗CFS 的机理，以确立综合临床治疗方案，寻找有效的中药制剂。

　　(3)根据CFS 病人的起病缓急、症状与证候等具体表现特点，进行分类观察，并定期随访，研究其发展、转归及预后规律，为进一步全面认识CFS的发病机制及证候演变规律提供依据。

　　国家自然科学基金与国家中医药管理局资助课题

　　作者简介:王天芳,女,36岁,在读医学博士;教授,医学硕士生导师

　　参考文献

　　1　Sharp MC, Archard LC, Banatvala JE, et al. A report-chronic fatigue syndrome: guidelines for research. Journal of Royal Society of Medicine, 1991,84:118～121

　　2　Fukuda. The Chronic Fatigue Syndrome: A Comprehensive approach to its definition and study. Annals of Internal Medicine,1994,121:953～959

　　3　Price PK, North CS, Wessely S, et al. Estimating the prevalence of chronic fatigue syndrome and associated symptoms in the community.Public Health Rep, 1992,107:514～522

　　4　Kroenke K, Wood DR, Mangelsdorff AD, et al. Chronic fatigue in primary care. Prevalence,patient characteristics,and outcome. JAMA, 1988,206:929～934

　　5　Bates DW, Schmitt W, Buchwald D, et al. Prevalence of fatigue and chronic fatigue syndrome in a primary care pratice. Arch Intern Med,1993,153:2759

　　6　Holmes GP,Kaplan JE, Gantz NM, et al. Chronic fatigue syndrome:a working case definition. Ann Intern Med,1988,108:387～389

　　7　Dadra Buchwald. Review of laboratory findings for patients with chronic fatigue syndrome. Rev Infect Dis, 1991,13(Suppl. 1):12～16

　　8　Caligiuri M. Phenotynic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic fatigue syndrome. J Immunol, 1987,139:3306～3313

　　9　Bates Dw. Clinical labortory test findings in patients with chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med,1995,155:97～103

　　10　Buchwald D. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus type 6 infection. Ann Intern Med,1992,116:103～113

　　11　Bou-Holaigah I. The relationship between neurally mediated hypotension and chronic fatigue syndrome. JAMA, 1995,274:961～967

　　12　Freeman R. Does the chronic fatigue syndrome involve the autonomic nervous system. AM J Med,1997,102:357～362

　　13　Demitrack MA,Dale Jk,Straus SE,et al.Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome.J Clin Endocrinol Metab,1991,13:1224～1234

　　14　Alison C, Mawle, Michele Reyes,et al. Is Chronic Fatigue Syndrome an infectious disease. Infectious Agents and Disease,1994,2:333～341

　　15　Heneine W, Woods TC, Sinha SD, et al. Lack of evidence for infection with known human and animal retroviruses in patients with chronic fatigue syndrome. Clinical Infectious Diseases,1994,18( Suppl 1):121～125

　　16　Mawle AC, Nisenbaum R, Dobbins JG, et al. The seroepidemiology of chronic fatigue syndrome: a case-control study. Clinical Infectious Diseases,1995,21: 1386～1389

　　17　许贤豪.神经免疫学. 北京医科大学、中国协和医科大学联合和出版社， 1992.44

　　18　Dobbins JG, Natelson BH, Brassloff I, et al. Physical, behavioral, and psychological risk factors for chronic fatigue syndrome: A central role for stress. Journal of Chronic Fatigue Syndrome,1995,1:43～58

　　19　Akinori Masuda. Psychobehavioral and Immunological Characteristics of Adult People with Chronic Fatigue and Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Psychosomatic Medicine,1994,56:512～518

　　20　王天芳,刘雁峰, 杨维益，等.消疲怡神口服液治疗慢性疲劳综合征的临床研究.北京中医药大学学报, 1999，22(4):56～58

　　21　王天芳,杨维益,梁　嵘,等. 体复康对运动性疲劳大鼠海马组织中游离氨基酸的影响.北京中医药大学学报, 1998,21(4):26～29

　　22　Chao cc, Delahunt M, Hu S. Immunologically mediatedfatigue: amurine model. Clin-Immunol-Immunophathal,1992,62(2):161～165

　　23　刘雁峰，王天芳，杨维益,等. 慢性疲劳的中医病理机制探讨及实验研究——复合应激因素致慢性疲劳动物模型的研制及其行为学观察. 中国中医基础医学杂志,1998,4（增刊）：157～160

　　24　王天芳，陈易新，季绍良,等. 慢性束缚致慢性疲劳动物模型的研制及其行为学观察.中国中医基础医学杂志, 1999,5(5):26～29

收稿日期：1998-12-21