注射硬化剂法制作家兔椎动脉型颈椎病动物模型
中医正骨 2000年第12期第12卷 实验研究
作者：朱明双 郑重 黄勇 胡晓梅 杨松涛 曾一林 邓友章
单位：成都中医药大学临床医学院 610072
关键词： 椎动脉型颈椎病；病因病理学；动物模型；方法；实验研究；动物；兔
提要 采用家兔58只，于颈椎左侧注射组织硬化剂775注射 液，制成慢性椎动脉型颈椎病动物模型。分别以经颅多谱勒(TCD)测定双侧椎动脉(VA)、 基 底动脉(BA)血流状况，以脑干听觉诱发电位(BAEP)测定脑干听觉通路功能，以组织病理学了 解左侧颈椎软组织及小脑浦肯野氏细胞病理变化，并观察胃肠灌注丹参注射液后的恢复过程 。结果显示：①造模后BA、双侧VA血流动力学异常(P＜0.01)， 双 侧BAEPⅢ、V波峰潜伏期(PL)和Ⅰ-Ⅲ、Ⅰ-Ⅴ波峰间潜伏期(IPL)显著延长(P ＜0.01或0.05)。病理检查提示颈部软组织早期水肿、变性、坏死显著，后期 瘢痕 化显著，小脑浦肯野氏细胞缺血缺氧改变明显。②使用丹参后，BA血流恢复显著(P＞0.05)，VA血流未见显著恢复(P＜0.01)，BA EP恢复至造模前水平(P＞0.05)，小脑浦肯野氏细胞未见缺血缺 氧改变。提示本法制作的动物模型，方法简便、可靠，符合椎动脉型颈椎病发病机理 ，具有很高的科研价值。
中图分类号：R681.5+5；R363.1；Q954.6-33 文献标识码：A
文章编号：1001-6015(2000)
USING SCLEROSING AGENT INJECTION METHOD TO MAKE RABBIT MODEL OF VERTEBROARTERIAL CERVICAL SPONDYLOPATHY
Zhu Mingshuang，Zheng Zhong，Huang Yong，et al
（Clinical Medical Academy of Chengdu TCM College,610072）
Fifty-six rabbits were injected with 775 injection(tissue sclerosing agent) in the left side of cervical vertebrae to make animal model of chronic vertebroarterial cervical spondylopathy. Determine the blood flow of bilateral vertebral artery(VA) and basilar artery(BA) by TCD, and the function of auditory pathway in brain stem by BAEP; Observe pathological changes in the soft tissue of the left-side cervical vertebrae and Purkinje's cell in cerebellum with histopathology, and recovery procedure of the gastro-intestinal tract after perfusion of red sage root(Danshen) injection. The results showed: (1) After making model the hemodynamics in BA and bilateral VA was abnormal(P＜0.01), bilateral BAEP Ⅲ,Ⅴ PL and Ⅰ～Ⅲ, Ⅰ～Ⅴ IPL were prolonged distinctly(P＜0.01 or 0.05). Pathological examination suggested that there were obvious edema, degeneration and necrosis in early stage and obvious scar in the later stage in cervical soft tissue and ischemia, hypoxia in Purkinye's cell in cerebeilum. (2) After using red sage root's injection the recovery of blood flow of BA was remarkable(P＞0.05), while that of BA was not remarkable(P＜0.01),BEAP was resumed to original conditions(P＞0.05),the modification of ischemia and hypoxia in Purkinje's cell in cerebellum were not seen. Conclusion: The animal model made by this method was simple, convenient and reliable, it accorded with pathogeny of vertebroarterial cervical spondylopathy and had a high value of scientific research.
Key Words：vertebroarterial cervical spondylopathy/etiology and pathology animal model/method experimental study animal rabbit
椎动脉型颈椎病动物模型制作及椎-基底动脉供血不足(VBI)、脑干 听 觉诱发电位(BAEP)和经颅多谱勒(TCD)的实验研究，已有部分报道〔1～8〕。目前， 制作椎动脉型颈椎病模型和椎-基底动脉(VBA)供血障碍动物模型多采用手术方式，但无 论 是钳夹小脑下前动脉、压迫迷路动脉，还是骨块植入及直接结扎椎动脉(VA)、基底动脉(BA) 的急 性实验方法，与临床实际、尤其是与椎动脉型颈椎病的发病机理有较大差异。作者采用向家 兔单侧颈椎横突区域注射硬化剂的方法，自行设计制作椎动脉型颈椎病VBI动物模 型，并通过TCD、BAEP和组织病理学检测。现将本次实验结果总结报告如下。
1 材料及方法
1.1 实验动物 健康成年日本大耳兔58只，体重2.5～3kg，雌雄各半，由成 都中医药大学动物实验中心提供。
1.2 实验药物 ①775注射液：成都中医药大学附属医院生产，痔科临床专 用药；②复方丹参注射液：华西医科大学制药厂生产，批号：990865。
1.3 实验仪器 ①YSSD-1000型多功能诱发电位/肌电图仪：成都永升科技开发公司生产；MT-1000A型彩色多谱勒仪：广东深圳迈瑞公司生产，采用小型2 MHzCW探头 测定。
1.4 造模方法 取775注射液10ml注射于家兔左侧第3～5颈椎横突侧面，并 于第2周重复1次。
1.5 检测方法
1.5.1 经颅多谱勒检测 剃尽家兔枕后及颈部体毛并均匀涂上介 质，以TCD探头分别对准家免颈椎侧面和枕外隆突后的枕窗，与血流方向呈30～40°角，聚 焦深度40～80mm，分别测定平均血流速度(Vm)、博动指数(Pi)、阻力指数(Ri)。
1.5.2 脑干听觉诱发电位检测 参考国际脑电图10～20系统，按Cz-Ai导联方式，记录针电 极插入颅中线前 囟皮下，参考电极和地线分别置于给声侧和对侧耳后皮下。以SONY微型耳机置于外耳道内距 鼓 膜约1.5cm处，保持密闭。记录通频带100～2000Hz，灵敏度6.25μv/D，分析时间10ms,95dB Pe SPL Click短声刺激，对侧耳65dB pe SPL白噪声掩蔽，重复率15Hz，叠加1024次，在清 醒状态下记录左、右耳分别给声时，BAEP的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波峰潜伏期(PL)和Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、 Ⅰ-Ⅴ波峰间潜伏期(IPL)，每侧重复测试3次观察重复性，以潜伏期最短、波幅最高的波型 为准。
1.5.3 病理形态学观察 经肉眼观察后，每只动物切取大脑运动区、小脑、颈部注射部位 组织及椎骨各1块，投入20%甲醛溶液中固定，组织经脱水、脱钙、石蜡包埋、切片、HE及 硫堇染色，光学显微镜下观察。分别于造模前后及第2、4、6、8周随机选择动物6 ～30只测定TCD和BAEP，并于造模第6周开始，随机选择6只动物以复方丹参注射液1 0ml灌胃，每日1次，2周后再次测定。每次测定完毕，随机处死5～7只动物进行组织病理学 检查。
1.6 数据处理 将不同时间单侧BAEP各波参量、TCD的BA、左侧椎动脉(LVA) 、右侧椎动脉(RVA)的Vm及Pi、Ri检测参量输入微机，采用PEMS2.1统计软件包进行方差分析 和卡方检验。
2 结 果
2.1 TCD检测(见表1、2) 造模后，RVA和LVA、BA的Vm分别于第2周和第4周起显著递减 (P＜0.01)；LVA的Pi、Ri、BA的Ri从第4周起显著递增(P＜0.01)；RVA的Ri和Pi无显著改变(P＞0.05)；LVA的Vm、Pi、Ri改变较RVA的改变显著(P＜0.01)。使用复 方丹 参注射液后，BA的Vm恢复至造模前水平(P＞0.05)，并显著高于 造模8 周未使用丹参组(P＜0.01)。而其LVA、RVA的Vm则未恢复至造模 前水平 (P＜0.01)，与造模8周未使用丹参组比较无显著改善(P＞0.05)；LVA的Pi、Ri和BA的Ri未恢复至造模前水平(P＜0. 01或0.05)，但与造模8周未使用丹参组比较有显著改善(P＜0.01 或0.05)
表1 左，右侧椎动脉Vm，Pi，Ri的比较
±S
| 组 别 |
n |
RSe(%) |
RSea(%) |
MCNe
(×10 -3n*μm-1) |
| 正常对照组 |
9 |
7.02±1.16a |
1.79±0.33a |
0.63±0.12a |
| 去睾病理组 |
9 |
13.29±1.00b |
2.44±0.23b |
0.89±0.13b |
| 益肾健脾胶囊组 |
8 |
6.20±1.38a |
1.59±0.46a |
0.6 3±0.17a |
| 益肾健脾+钙剂组 |
9 |
6.06±0.67a |
1.60±0.18a |
0. 67±0.10a |
| 单纯益肾+钙剂组 |
9 |
6.32±1.15a |
1.59±0.18a |
0. 62±0.13a |
| 单钝钙剂组 |
9 |
12.98±0.94b |
2.51±0.23b |
0.97±0.16b |
|
表1 左、右侧椎动脉Vm、Pi、Ri的比较 ±s |
| |
n |
LVA |
RVA |
| Vm(cm*s-1) |
Pi |
R i |
Vm(cm*s-1) |
Pi |
Ri |
| 造模前 |
6 |
12.05±3.00 |
0.80±0.30 |
0.49±0. 09 |
|
15.08±3.57 |
0.61±0.16 |
0.43±0.11 |
| 2 周 |
29 |
11.91±1.43 |
0.70±0.16 |
0.46±0.09 |
|
11.7 6±1.55② |
0.69±0.20 |
0.45±0.12 |
| 4 周 |
26 |
8.91±1.86②⑥ |
1.24±0.13②⑥ |
0.71±0.12②⑥ |
|
10.76±1.76② |
0.72±0.14 |
0.49±0.10 |
| 6 周 |
19 |
7.29±1.72②⑥ |
1.71±0.10②⑥ |
0.83±0.13②⑥ |
|
10.12±1.73② |
0.73±0.14 |
0.47±0.10 |
| 8 周 |
8 |
6.55±1.47②⑥ |
2.46±0.29 ②⑥[ 〗0.94±0.08②⑥ |
|
9.98±1.58② |
0.71±0.13 |
0.45± 0.08 |
| 丹 参 |
6 |
8.68±0.83②⑤ |
1.41±0.1 1②⑥④ |
0.75±0 .08②⑥④ |
|
10.17±0.80② |
0.76±0.13 |
0.48±0.12 |
注 造模前后比较：① P＜0.05，②P＜0.01。左右侧比较：⑤ P＜0.05，⑥P＜0.01。使用丹 参后与造模8周时比较：③P＜0.05，④ P＜0.01(下同)
表2 基底动脉Vm、Pi及Ri的比较 ±s
| |
n |
Vm(cm*s-1) |
Pi |
Ri |
| 造模前 |
6 |
11.17±1.50 |
0.74±0.53 |
0. 51±0.29 |
| 2 周 |
29 |
10.93±1.52 |
0.76±0.16 |
0.51±0.13 |
| 4 周 |
26 |
8.44±1.85② |
1.24±0.18 |
0.72±0.12 ② |
| 6 周 |
19 |
6.76±1.59② |
1.70±0.50 |
0.81±0.14 ② |
| 8 周 |
8 |
6.40±1.41② |
2.50±0.23 |
0 .95±0.10② |
| 丹 参 |
6 |
9.43±0.94④ |
1.30±0.11 |
0.73 ±0.17①③ |
2.2 BEAP检测(见表3、4) 造模后左、右侧BAEPⅢ、Ⅴ波PL和Ⅰ-Ⅲ、Ⅰ-Ⅴ波IPL均 从第2周开始显著延长(P＜0.01或0.05)，Ⅲ-Ⅴ波IPL未见显著 改变(P＞0.05)。左侧Ⅰ波于第8周延长(P＜0.01) ，右侧Ⅰ波未见显著改变(P＞0.05)。使用丹参后 ， BAEP恢复至造模前水平(P＞0.05)，并与造模8周未使用丹参组比 较，Ⅲ、Ⅴ波PL和Ⅰ-Ⅲ、Ⅰ-Ⅴ波IPL显著缩短(P＜0.01或0.05)。同一时间内左、右侧BAEP各参量未见显著差异(P＞0.05)。 2.3 病理检测 家兔颈部组织水肿、萎缩、变性、坏死及炎症等病变，以2 周和4周组最明显，6周后逐渐减轻，但瘢痕化逐渐显著，小脑浦肯野氏细胞缺氧性改变逐渐 明显。颈部骨组织未见病变，颈部肌间动脉周围可见纤维组织增生。使用丹参后颈部组织瘢 痕化仍显著，小脑浦肯野氏细胞未见缺氧性改变。
表3 左耳给声BAEP结果 ±s ms
| |
n |
Ⅰ |
Ⅲ |
Ⅴ |
Ⅰ-Ⅲ |
Ⅲ-Ⅴ |
Ⅰ-Ⅴ |
| 造模前 |
13 |
1.69±0.06 |
3.01±0.13 |
4.67±0.44 |
1.32±0.12 |
1.65±0.45 |
2.99±0.45 |
| 2 周 |
17 |
1.78±0.23 |
3.41±0.52① |
5.38±0.52② |
1.6 2±0.39① |
1.97±0.33 |
3.59±0.41② |
| 4 周 |
15 |
1.85±0.32 |
3.61±0.41② |
5.44±0.64② |
1.76±0 .24② |
1.83±0.49 |
3.61±0.54② |
| 6 周 |
17 |
1.95±0.32 |
3.72±0.30② |
5.75±0.53② |
1.77±0 .28② |
2.03±0.51 |
3.80±0.57② |
| 8 周 |
10 |
2.10±0.33② |
4.05±0.44② |
6.12±0.38② |
1.9 6±0.42② |
2.07±0.46 |
4.03±0.43② |
| 丹 参 |
6 |
1.88±0.34 |
3.38±0.38③ |
4.97±0.62 ④ |
1.50±0.16③ |
1.58±0.37 |
3.08±0.44④ |
表4 右耳给声BAEP结果 ±s ms
| |
n |
Ⅰ |
Ⅲ |
Ⅴ |
Ⅰ-Ⅲ |
Ⅲ-Ⅴ |
Ⅰ-Ⅴ |
| 造模前 |
14 |
1.66±0.09 |
2.99±0.16 |
4.53±0.41 |
1.33±0. 19 |
1.56±0.38 |
2.89±0.48 |
| 2 周 |
15 |
1.66±0.23 |
3.37±0.50① |
5.42±0.81② |
1.7 1±0.46① |
2.04±0.53 |
3.76±0.83② |
| 4 周 |
16 |
1.79±0.30 |
3.39±0.43① |
5.30±0.63① |
1.60±0 .20 |
1.80±0.54 |
3.40±0.52 |
| 6 周 |
15 |
1.82±0.22 |
3.56±0.44② |
5.65±0.60② |
1.76±0 .39② |
2.08±0.59 |
3.84±0.56② |
| 8 周 |
11 |
1.96±0.32 |
3.86±0.39② |
5.94±0.46② |
2.00±0 .36② |
2.09±0.55 |
3.99±0.54② |
| 丹 参 |
6 |
1.88±0.32 |
3.28±0.40③ |
4.77±0.53 ④ |
1.36±0.29③ |
1.49±0.16 |
3.05±0.48③ |
3 讨 论
3.1 硬化剂注射法制作椎动脉型颈椎病动物模型的可行性 椎动脉型颈椎病发病机理较为复杂，可因颈椎间盘向后侧方 突出，粘连并固定于椎动脉上，钩椎关节突骨质增生刺激或压迫VA，椎间盘退行性改变使 椎间隙和横突间距缩小，导致VA扭曲以及颈椎力学平衡失调等，都可影响VA血流。此外，上 述病理改变刺激颈部交感神经节或存在血管病变、畸型及解剖变异都可减少VA血流 量 ，导致VBI的发生〔9、10〕。目前，国内外颈椎病动物模型制作多采用手术方法造成 颈椎动力性及静力性平衡失调〔11～14〕，但这类方法都存在操作复杂、而发生感染 、死 亡率高、阳性率不统一及模型是否成立等问题〔15〕，并且与椎动脉型颈椎病慢性发 病机理有较大差异。我们通过解剖家兔颈椎及颅内血管，发现家兔颅底血管与人类大体相同 ，具有完整的Willis环，但颈椎横突尖端只形成通过VA的切迹而没有形成横突孔。所以，将 硬化剂775注射液直接注射于颈椎横突切迹周围，注射区域附近VA和肌肉可被完全浸润 ，导致注射区域组织广泛瘢痕化及挛缩，最终引起颈椎动力平衡失调，造成动物椎动 脉型颈椎病模型。造模过程中意外死亡5只，死亡率8.6%，主要为注射部位错误所致。
3.2 动物模型VBA系统血流动力学改变 本实验使用小型TCD仪探头可清晰记录到典型的血流频谱图 像。TCD的Vm、Pi和Ri是评价动脉血流速度、顺应性、舒缩功能与血管阻力状况的指标 〔16〕，实验发现，RVA的Vm于造模第2周起首先递减，而BA和LVA的Vm从第4周期起才同步 递减，且LVA的Vm递减程度高于RVA；造模后LVA的Ri、Pi显著增高，而RVA的Ri、Pi无显著改 变。由此推断LVA的Vm递减是硬化剂直接作用，导致动脉顺应性和弹性降低、血流阻力升高 的结果；RVA的Vm递减则与力学机制改变等间接因素有关，考虑是硬化剂刺激和早期炎性反 应，首先引起左侧颈椎肌肉痉挛，破坏颈椎平衡，使RVA受到机械牵张并改变其血流动力学 ，使其血流速度减慢。随着左侧颈部肌肉纤维化加重，致LVA的灌流减少，才导致BA的Vm降 低。经相关性检验证明，BA与LVA和RVA的Vm有极显著相关性(r=0.5377和r=0.5774，[ WT BX〗P＜0.001)，可见，BA的Vm既受LVA影响，也同样受RVA影响。脑血流还 受神经系统调节，其主要的交感神经来自C2、3横突前方的颈神经节，并含5-HT神经 元，对维持血管基本张力有重要作用〔17、18〕，本模型BA的Ri显著增高，提示硬化 剂作用及组织纤维化刺激颈神经节，导致支配脑血管的内脏神经功能紊乱 ，使BA远端血管阻力增高。Willis环可一定程度代偿和分配脑血流，本模型使用丹参后，LV A、RVA的Vm无明显改善，而BA的Vm恢复显著，BA的Ri也有所改善，提示丹参对因椎旁组织瘢 痕化和机械牵张引起的VA血流减慢无明显改善作用，但丹参所具有开放侧支循环、降低血粘 度、扩张局部血管和改善动脉顺应性的药理作用〔19、20〕，可降低BA远端脑血管阻 力，从而使BA的血流得到恢复。可见，该模型VBA系统血流动力学变化与临床颈椎病椎动脉 型所致的VBI发生及临床治疗机理一致。
3.3 动物模型脑干听觉神经功能的改变 BA的分支供应内耳、延髓旁外侧区以外的脑干、小脑及部分 颞叶和枕叶的血液，供血障碍可引起耳聋、耳鸣、眩晕、恶心及脑干、小脑病变〔21〕 。缺血发作时，脑干神经元代谢受损，突触效能降低，反复长期发作则神经元异常改变持 续存在，即使间隙期也可不恢复〔21〕。目前，以BAEP监测VBI已受到广泛重视 〔2 2、23〕，并成为临床检测VBI较为有力的技术手段。家兔与人类的BAEP相似，人类BAEP的 Ⅰ波PL代表同侧听神经传导时间，Ⅰ-Ⅲ波IPL代表同侧听觉通路外周段在下位脑干的传导时间，Ⅲ-Ⅴ波IPL代表双侧听觉通路中枢 段在上位脑干的传导时间，Ⅰ-Ⅴ波IPL代表听觉通路在整个脑干中的传导时间〔24〕 。由于BA分支细小，侧支代偿差，VBI时脑干听觉通路对缺血十分敏感，BAEP可出现Ⅰ～ Ⅴ波型分化差、重复性不良或PL延长。本实验造模后2周起，Ⅰ-Ⅲ、Ⅰ-Ⅴ波IPL递增、Ⅲ -Ⅴ波IPL未见显著改变，提示本模型Ⅰ-Ⅴ波IPL延长主要是由Ⅰ-Ⅲ波IPL延长所致，脑 干缺血损害可能主要位于下位脑干听觉通路外周段。使用丹参后，随着VBA血流恢复，脑干 听觉 通路及脑干实质血氧供应和代谢改善，神经元突触及传导束功能恢复，使BAEP指标得以改善 。此外，丹参还可能通过抗脂质过氧化反应和提高SOD活性等途径提高神经元对缺氧的耐受 能力〔25〕，并还可能进一步通过神经-体液因素降低BA远端脑血管阻力，而反过来 改善VBA的功能。
本课题为四川省教委重点课题98-358
作者简介 朱明双，男，1963年生。1987年毕业于成都中医学院，获学士学位。现任成都中医药大学 临床医学院骨科主治医师、讲师，主要从事骨伤科的临床、教学和科研工作。任全国高等中 医院校骨伤教育研究会骨病学会委员、《骨与关节损伤学》副主编、《现代中医骨伤精要》 和《中西医结合骨病学》编委。已发表学术论文7篇，承担国家级和厅局级 课题共3项。
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(2000-04-21收稿 2000-06-09修回)
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