胃泰胶囊治疗萎缩性胃炎的实验研究
中药新药与临床药理 1999年第1期第10卷 药效与毒理学研究
作者：王钦茂 陈光亮 高美华 王 洁 汪远金 程惠娟
单位：王钦茂 陈光亮 高美华 汪远金 程惠娟 安徽中医学院，合肥 230038；王 洁 中国医学科学院药物所，北京 100050
关键词： 胃泰胶囊；药理学；萎缩性胃炎；中药疗法；动物疾病模型
摘要：胃泰胶囊对免疫及理化攻击等综合法所致的大鼠萎缩性胃炎模型有良好的治疗作用，动物一般状况改善，胃酸及消化酶活性升高，胃粘膜萎缩病变及炎症改善；并使水杨酸性胃炎病变减轻。对小鼠胃肠推进运动无影响；抑制二甲苯致小鼠耳壳肿胀及皮下棉球肉芽肿的增生，抑制醋酸引起的小鼠扭体反应，对热板法致痛无影响；增加大鼠的红细胞 C3b 受体花环率、淋巴细胞转化率和小鼠吞噬细胞的功能，升高血清 IgG 水平。
分类号：R285.5；R256.305
文献标识码：A
胃泰胶囊由黄芪、白术、丹参、黄芩、枳壳等组成，有健脾活血，清热和胃之功能，用于慢性胃炎(浅表和萎缩性胃炎)，本研究旨在阐明其药理作用。
1 材 料
1.1 药品 胃泰胶囊，试验用2.5g生药/g 的清膏，由江苏省中医院提供；胃宁冲剂，扬州市苏中制药厂生产(批号9602021)；Freund 佐剂，自配(卡介苗购自合肥市结核病防治所)；其余药品均为市售产品。
1.2 动物 昆明种小鼠、Wistar 大鼠由安徽省医学科学研究所动物室供应；豚鼠和家兔购于安徽医科大学动物室。
2 方法与结果
2.1 对大鼠实验性萎缩性胃炎的治疗作用
2.1.1 模型制备 健康大鼠，体重 150～180 g。采用主动免疫及乙醇、去氧胆酸钠、热水灌胃的综合方法［1］。大鼠背部皮下注射佐剂抗原(同种大鼠胃粘膜生理盐水组织匀浆与 Freund 佐剂 1∶1 的乳剂)0.3 mL/只，4 周后重复一次；每天上午分别 ig 40%乙醇和或 20 mmol*L-1去氧胆酸钠溶液。每周 1、4 为乙醇，其余时间为去氧胆酸钠，每次 2 mL/只，同时以 5% 乙醇 5 mmol*L-1去氧胆酸钠溶液每天轮换作饮料，自由饮用；每天下午灌服 50℃ 热水 12.5 mL*kg-1(与乙醇或去氧胆酸钠 ig 间隔 6h)，连续 8 周。正常对照组每天上下午分别灌服等容量常水。
2.1.2 分组及给药 模型制作完毕，经病理检查证实已复制萎缩性胃炎后，造模鼠每组 12 只，分别 ig 给药，胃泰胶囊高剂量组 8 g*kg-1、中剂量组 4 g*kg-1，低剂量组 2 g*kg-1，胃宁组 15 g*kg-1，正常组和模型组给常水，每日 1 次，连用 4 周。
2.1.3 对一般状况和体重的影响 造模组动物活动减少，精神萎靡，毛发蓬松无光泽，摄食减少，从第 2 周开始，体重增长逐渐减慢，第 6 周之后，明显低于正常组(P＜0.05)。给药治疗后，动物一般情况明显好转，其活动、摄食、毛发光泽，伴随给药时间增加而变好。大鼠体重增长明显加快， 4 周净增重百分率由模型组的 9.2%，均增加至 20% 以上。
2.1.4 对胃酸及消化酶的影响 动物末次给药后禁食 24 h (自由饮水)，麻醉，开腹，结扎幽门、贲门端及约 5 cm 一段十二指肠，分别向胃、十二指肠内注射生理盐水 2 mL 和 1 mL。10 min 后，收集胃液和十二指肠液，测定胃液总酸度、胃蛋白酶［2］、胰淀粉酶和脂肪酶，结果模型组胃蛋白酶活性及胰脂肪酶和淀粉酶明显下降，胃?酸?亦?有?减少。给药后，上述指标均明显恢复，胃酸度还高于正常值(见表 1)。
表1 胃泰胶囊对大鼠胃酸及消化酶的影响(
±s)
| 组 别 |
剂量/g*kg-1 |
N/只 |
胃蛋白酶活性/(μmol*s-1*L-1) |
总酸度/(mol*L-1) |
胰脂肪酶/U |
胰淀粉酶/U |
| 正常组 |
等量常水 |
9 |
1.12±0.23 |
95±31 |
7.21±1.42 |
1157±136 |
| 模型组 |
等量常水 |
12 |
0.71±0.26△△ |
77±26 |
5.25±1.40△△ |
845±212△△ |
| 胃宁组 |
15 |
12 |
0.96±0.10* |
107±13** |
7.03±1.69** |
1134±145** |
| 胃泰组 |
8 |
12 |
0.98±0.12* |
113±12** |
6.70±0.67** |
1178±98** |
| 胃泰组 |
4 |
12 |
1.03±0.18** |
105±14** |
8.60±1.41** |
1044±270* |
| 胃泰组 |
2 |
12 |
0.88±0.33 |
87±20 |
8.11±1.45** |
964±264 |
注：模型组与正常对照组比较，△△P＜0.01；给药组与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.1.5 对胃粘膜病理组织学变化的影响 动物自胃窦沿小弯至贲门取材，包埋切片，HE染色。镜检结果，模型组胃粘膜明显变薄，腺体减少，并有弥漫或灶性淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维组织增生，部分腺体有轻～中度非典型增生，个别还见有肠上皮化生。胃泰胶囊可使胃粘膜萎缩等病变明显好于模型组，亦未见肠上皮化生及腺体非典型增生，疗效与等效剂量的胃宁冲剂相似。
2.2 对水杨酸致大鼠胃炎模型的影响 体重 150～180g 大鼠，每组 10 只，分别设正常对照组，模型组，胃宁组 (15 g*kg-1)，胃泰胶囊高 (8 g*kg-1)、低 (4 g*kg-1)剂量组。ig 给药，正常组和模型组灌服等量常水，连续8 d。第 7 天禁食 24 h，再给药 1 次，1 h 后用 20 mmol*L-1水杨酸( 0.5%羧甲基纤维素钠)悬液灌胃，剂量100 mg*kg-1，4 h 后处死动物，取出全胃，以 1% 甲醛溶液固定 15 min 后剪开，观察胃炎发生情况。判断分级：“-”无胃炎发生；“+”局部充血，轻度炎症；“”严重充血，局部炎症明显；“”全胃可见弥漫性炎症变化。分别记为0、1、2、3 分。结果各组的分值为正常组 1 分，模型组 24 分，胃宁组 9 分，胃泰高、低剂量组分别为 7 分和 14 分。说明用药后对水杨酸性胃炎有明显保护作用。
2.3 对小鼠胃肠推进功能的影响 体重 21～24 g 小鼠，按表 2 内剂量 ig 给药，连续 5 d。第 4 天?禁?食12 h 后，次?日?再?给?药 1 次，60 min 后，以 10% 炭末明胶悬液 0.3 mL/10 g 灌服， 20 min 后处死，测量小肠全长及炭末在小肠内的推进距离。结果阿托品组炭末推进率(44.7±8.4)%较生理盐水组(55.7±6.7)%明显降低，新斯的明(72.0±6.4)%和胃宁组(63.3±4.4)%则明显增加，而胃泰胶囊炭末推进率为(53.2±5.4)%、(56.5±6.1)%与生理盐水组相比无显著性差异，说明胃泰胶囊对整体的胃肠运动无明显影响。
2.4 抗炎作用
2.4.1 对小鼠耳壳肿胀的影响 体重 25～28 g 雄性小鼠，连续给药 5 d。各鼠左耳涂二甲苯致炎， 20 min 后处死，以左右两耳片之差为炎症肿胀度。结果胃泰胶囊高、中剂量组对二甲苯致小鼠耳部炎症有明显的抑制作用，而且优于胃宁组，等效剂量的抑制百分率，胃泰与胃宁分别为39.1%和 27.9%。
2.4.2 对小鼠皮下棉球肉芽肿增生的影响 雄性小鼠，乙醚麻醉，无菌条件下腹部切口，在两侧鼠蹊部各埋 10 mg 消毒棉球一个。连续 ig 给药 7 d。第8 天剥离棉球肉芽肿组织，结果胃泰胶囊与胃宁一样，均能明显抑制棉球慢性肉芽肿的增生(P＜0.05)。
2.5 镇痛作用 体重 20±2 g 小鼠，分别设正常对照组、胃宁组、胃泰胶囊高、低剂量组，连续 ig 4 d。腹腔注射0.8%冰醋酸溶液 0.1 mL/10 g。观察 20 min 内小鼠的扭体次数，结果胃泰胶囊对冰醋酸引发小鼠的扭体反应有显著的抑制作用，并随剂量的增加作用增强。等效剂量时，胃泰与胃宁的抑制百分率分别为23.4%和 19.9%。此外，胃泰胶囊与胃宁冲剂一样，对热板法致小鼠痛反应无影响，与正常组比较P＞0.05。
2.6 对免疫功能的影响［4］
2.6.1 对正常大鼠免疫功能的影响见表 2。
表2 胃泰胶囊对大鼠免疫功能的影响(
±s)
| 组 别 |
剂量/(g*kg-1) |
RBCC3bR/% |
LTT/% |
IgG/(g*L-1) |
胸腺系数 |
脾系数 |
| 正常组 |
等量常水 |
4.72±1.25 |
25.6±3.8 |
12.4±2.2 |
134.6±45.5 |
358.2±78.3 |
| 胃宁组 |
15 |
6.90±1.47** |
30.4±4.2** |
14.7±1.6* |
176.0±58.2 |
345.6±82.7 |
| 胃泰组 |
8 |
7.15±2.34** |
29.8±3.0* |
14.4±1.4* |
181.2±53.6 |
350.1±55.8 |
| 胃泰组 |
4 |
5.86±1.20* |
32.5±4.6** |
13.6±2.1 |
165.4±60.3 |
374.5±66.0 |
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；大鼠体重170～250 g，ig 给药 7d；n=8。
表 2 结果说明胃泰胶囊和胃宁冲剂均能使大鼠的红细胞 C3b 受体花环率(RBCC3bR)和淋巴细胞转化率(LTT)明显增加，还能升高 igG 水平。对胸腺系数亦有一定提高，但差异无统计学意义。
2.6.2 对小鼠吞噬细胞吞噬功能的影响 见表 3。表 3 结果表明胃泰胶囊能促进吞噬细胞的吞噬功能，尤其对大吞噬细胞更为明显，并呈一定的量效关系。
表3 胃泰胶囊对小鼠吞噬细胞吞噬功能的影响(
±s)
| 组别 |
剂量/(g*kg-1) |
N/例 |
大吞噬指数 |
小吞噬指数 |
| 正常组 |
等量常水 |
10 |
0.40±0.13 |
0.51±0.19 |
| 胃宁组 |
20 |
10 |
0.62±0.28* |
0.59±0.17 |
| 胃泰组 |
10 |
10 |
0.71±0.20** |
0.68±0.15* |
| 胃泰组 |
5 |
10 |
0.65±0.36** |
0.60±0.20 |
| 胃泰组 |
2.5 |
10 |
0.56±0.18** |
0.51±0.12 |
注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；ig 给药，连续4 d。
3 讨 论
复制动物萎缩性胃炎模型的方法有多种，但差异较大，我们采用主动免疫加用乙醇、去氧胆酸钠及热水反复灌胃的综合方法，连续 8 周，可以制成较理想的大鼠萎缩性胃炎模型。在免疫攻击时，将 freund 佐剂［5］内羊毛脂与液体石蜡的比例改为1∶3，既易注射使用，又能起到乳化作用。胃泰胶囊灌胃给药 4 周后，能明显改善造模大鼠的胃粘膜萎缩及炎症情况，随剂量增加而作用增强。同时，大鼠的全身情况改善，胃酸和消化酶活性增加。此外，胃泰胶囊对水杨酸引起大鼠的胃炎模型亦有防治作用，还具有抗炎、镇痛及促进免疫等功能。
慢性浅表、萎缩性胃炎(CAG)为临床常见病，尤其是 CAG 伴有肠上皮化生、不典型增生等，被列为胃癌前期病变而受到广泛重视。从中医药寻找具有综合治疗优势、无明显毒副作用的有效方药，显得格外重要。本方内黄芪、白术等能提高免疫功能，并有改善消化系统功能的作用。
参 考 文 献
[1] 李兆申，全山丛，许国铭，等.综合法制作大鼠萎缩性胃炎模型的实验研究［J］.中华医学杂志，1992，72(2)：81
[2] 汪远金，何革非，杨柳红，等.温胃舒对慢性胃炎大鼠消化酶和胃酸影响的实验研究［J］.中国中西医结合脾胃杂志，1995，3(3)：170
[3] 李仪奎，王钦茂.中药药理实验方法学［M］.上海：上海科学技术出版社，1991：300
[4] 杨耀芳，蔡钦朝，王钦茂，等.细胞免疫学新探(下卷)［M］.南京：南京大学出版社，1993：219
[5] 徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学［M］.第 2 版.北京：人民卫生出版社，1991：723
(收稿日期：1998-03-22)
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