清开灵注射液治疗急性中风的Meta分析

广州中医药大学学报 2000年第1期第17卷 循证医学与中医

作者：郭新峰　赖世隆

单位：郭新峰（广州中医药大学98级博士研究生，广州　510405）；赖世隆（广州中医药大学DME中心，广州　510405）

关键词：脑血管意外；中药疗法；中风；中药疗法；安宫牛黄丸；治疗应用；清开灵注射液；治疗应用；中医药学文献；评价研究；数学计算；循证医学

　　摘要：背景：中医药学几千年来积累了许多治疗中风有效的疗法和方药，如清开灵注射液(简称清开灵)等，但因临床研究对方法学的重视仍不够，影响了研究结论的推广和国外医学界的承认。循证医学及系统分析的方法和结果日益得到了国际医学界和卫生决策部门的认可与重视，利用循征医学、系统分析的方法，拿出Meta分析等数据，将极大地促进中医药走向世界。目的：在严格的质量评价的基础上，对清开灵的临床疗效与安全性进行系统评价。方法：全面收集清开灵注射液治疗急性中风的临床试验，在严格质量评价的基础上，利用RevMan进行随机效应模型的Meta分析；对不同纳入标准的结果进行了敏感度分析；用漏斗图分析发表性偏倚。结果：清开灵治疗(痊显率)的效应值(试验组与对照组疗效的比)OR=2.10，95%可信区间CI［1.62，2.72］；降低病死率的效应值OR=0.46，95%CI［0.17，1.29］；未发现不良反应；漏斗图提示存在发表性偏倚。结论：可以初步认为，清开灵治疗急性中风有较确切的疗效，并有降低患者病死率的趋势。讨论：应进行严格的、多中心的随机双盲对照试验，以提供更具说服力的证据。临床科研设计中仍存在较多问题亟待改善，如随机和盲法的严格正确实施、判效指标的选择、随访及不良反应观察等；发表性偏倚应引起重视；临床试验的报告应规范化等。

　　中图分类号：R319；R743　文献标识码：A

　　文章编号：1007-3213(2000)01-0009-06

Meta-analysis of Qingkailing Injection for Treating Acute Stroke

GUO Xinfeng

　　(Doctorate Postgraduate of Grade 98,Guangzhou University of TCM,Guangzhou 510405,China)

　　LAI Shilong

　　(DME Center,Guangzhou University of TCM,Guangzhou 510405,China)

　　Abstract:Backgrounds:Many therapeutics and remedies of traditional Chinese medicine(TCM) claimed effective for stroke through thousands of years of practice,such as Injection QingKaiLing(QKL).However,most are methodologically weak in clinical research,and this affects their application and acceptance.The methods and results of evidence-based medicine(EBM)and systematic review(SR)are accepted and highly praised by more and more professionals and medical decision-makers.It will greatly enhance the exchanges between TCM and western/modern medicine to utilize the methods of EBM and SR,and present data such as the synthesized OR in Meta-analysis.Objective:To systematically assess the efficacy and safety of QKL based on strict quality evaluation of reports of the clinical trials.Methods:All the reports of clinical trials that use OKL as the main intervention to treat acute stroke were retrieved and collected and random-effect model of Meta-analysis was preformed by using the statistical software Review Manager(RevMan 3.1.1) on the basis of strict quality evaluation; sensitivity analysis were carried out between various inclusion criteria;funnel-plot was used to identify the publication bias.Results:Synthesized efficacy(Odds Ratio,OR)of QKL were as follow:OR of recovered and nearly recovered between groups was 2.10,95%CI［1.62,2.72］;OR of reuction of death rate was 0.46,95%CI［0.17，1.29］.Adverse drug reaction(ADR) was not found.Funnel-plot showed the possible existence of publication bias.Conclusion:It initially proved that QKL has positive efficacy on acute stroke,and has trend to reduce mortality rate of acute stroke.Discussion:multi-center,double-blinded randomized controlled trials(RCT)should be carried out to give more strong evidence.Many questions exist in clinical trials that need to be resolved,such as really and strictly randomizing,application of blinding method,choice of outcome indicators,observation of follow-up and ADR,the publication bias and the standardization of reports of clinical trials.

　　Key words:CEBEBROVASCULAR DISORDERS/TCD therapy;STOKE/TCD therapy;ANGONG NIUHUANG PILL/ther.use;@QINGKAILING INJECTION/ther.use;MED PHARMACOL LITERATURE TCM；EVALUATION STUDIES；MATHEMATICAL COMPUTING；@EVIDENCE-BASED MEDICINE

　　中风(脑卒中，急性脑血管意外)被称为中医古代四大难症之首，也是当今世界对人类危害最大的前三种疾病之一。我国是中风发病率较高的国家^［1］，防治中风一直是我国医疗卫生界的一项重要任务。几千年来，中医药学为中华民族的健康事业作出巨大贡献的同时，也积累了许多治疗中风有效的疗法和方药。近年来，应用中医药疗法治疗中风的临床研究越来越多，也取得了不少成绩，但应该指出的是：中医药学的临床研究对方法学的应用仍不够重视，临床试验的规范性亦较差，在一定程度上影响了研究结论的真实性和重复性，研究结果难以得到国外医学界的承认^［2，3］，导致研究结果难以推广、应用。循证医学(Evidence-Based Medicine)提倡在搜集所有有关临床试验(证据)的基础上，对证据进行科学的质量评价，然后综合各高质量的临床试验数据，进行综合的系统分析，其系统分析的方法和结果已日益得到了医学界和卫生决策部门的认可与重视。中医药疗效要想得到国外医学界的承认，就应该在提高研究质量的基础上，尽快利用循证医学、系统分析等国际承认的方法，拿出诸如Meta分析(Meta-analysis，一种对多个独立研究数据进行综合的统计方法)这样的数据来。清开灵注射液(以下简称清开灵)，是在中国古代名方“安宫牛黄丸”的基础上经过剂型改革而制成的中药针剂，为国家中医药保护品种，并被列为全国中医医院急诊科必备用药。长期的临床实践表明，它对急性期中风有一定的疗效，而且不受缺血和出血的限制。随着临床流行病学方法在中医领域的引入，近年来报道了应用随机对照试验方法评价清开灵疗效的若干研究结果。本研究的目的是用Meta分析的方法，在对清开灵的临床研究的科研设计质量进行严格评价、分析的基础上，对清开灵临床疗效及安全性进行系统评价。

　　1　对象与方法

　　1.1　研究对象　1999年3年前国内生物医学期刊发表的有关清开灵注射液治疗急性期中风患者的临床研究文献。

　　1.2　方法

　　1.2.1　文献查找　以“清开灵注射液”为关键词，“脑血管疾病”为主题词，查找了国内三个主要的光盘数据库(1999年3月前)：中国医学科学院的中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc)、中国中医研究院情报所的中国中医药科技文献数据库(TCMLRS)、国家科委西南中心的中国科技期刊光盘数据库。

　　1.2.2　纳入标准　主要干预措施为清开灵注射液的随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)或临床对照试验(Controlled Clinical Trial,CCT)；第一诊断明确为急性中风(按国家有关诊断标准，或临床诊断并经CT、MRI或腰穿验证)；纳入病例为急性期的住院患者；有一般治疗或其他有效的针对性治疗作为对照；组间均衡性较好，具有可比性。

　　1.2.3　发表性偏倚的分析　以Meta分析结果中的试验组与对照组疗效的比值OR为横坐标，以试验的样本数N_样本为纵坐标绘出漏斗图，分析所收集的临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表性偏倚。

　　1.2.4　敏感度分析　本研究进行了下列几种敏感性分析：全部入选文献与单纯的RCT之间的敏感度分析；RCT与排除可疑RCT后所剩的RCT之间的敏感度分析；以及随机效应模型与固定效应模型之间的敏感度分析。

　　1.2.5　统计分析　采用RevMan3.1.1(Review Manager)进行随机效应模型的Meta分析，RevMan是由国际Cochrane协作组织研制的、专门进行Meta分析的计算机软件，本软件由中国Cochrane中心(华西医科大学)提供。

　　2　结果

　　2.1　文献概况

　　共查得15篇有关清开灵注射液的临床研究文献(均为已发表的文献)，其中无对照的临床描述性研究5篇、临床对照试验5篇、临床随机对照试验5篇。所有研究都没有对研究对象进行长期疗效的追踪。RCT的研究均未对随机的具体方法进行描述，一篇使用了单盲法。入选文献共7篇(2篇CCT和5篇RCT)。纳入及排除文献概况见表1～3。

表1　纳入研究的临床研究概况

注：？：代表文中描述过少，无法判断；*：7～14d为1疗程

表2　排除文献及原因

　　　表3　所纳入的研究数据分析表　　N/例

　　注：因个别研究在疗效判定时分级有所不同， 故在进行统计学处理时，将上表痊愈/基本痊愈和显效两列合并为痊显数；无效、恶化、死亡3列合并为无效数进行处理2.2　漏斗图及结果分析

　　按入选文献报道数据绘制的漏斗图如图1。

1　清开灵注射液治疗急性中风Meta分析的漏斗图

　　OR的效应真值以詹青1997年之研究为估计(A点)，其样本例数最大(503例)。A点右边的研究数目为5，为左边研究数目1的5倍。横坐标OR为治疗组的有效人数/对照组中的有效人数。纵坐标N为各研究的样本例数。结果OR=2.10。

　　结果显示：若以真值(过A点且垂直于X轴的直线)为中心，则纳入的研究呈较明显的偏态分布。根据图示：中轴越靠右的，其研究结果越提示有效的结果；而越靠左的则越提示无效的结果。故可以认为有一定的发表性偏倚。另外，亦可按总痊愈率、显效率等的两组OR值绘出其他的漏斗图，结果与本图近似，故此处未一一列出。

　　2.3　清开灵治疗急性中风疗效的主要结果分析

　　和对照组相比，清开灵注射液治疗急性期中风有较确切的疗效，痊显率高于对照组，差异有统计学意义，痊愈和显效人数的和在试验和对照组中分别为374/715(52.3%)、152/412(36.9%)，χ²=4.05，u=5.59,OR=2.10,95%可信区间CI［1.62，2.72］；清开灵还有降低急性中风患者病死率的趋势；试验组6/93(6.5%)：对照组12/84(14.3%)，OR=0.46，95%CI［0.17，1.29］，P＞0.05(只有两个研究将病死率作为主要的判效指标而报告了病死人数，故无法收集到全部试验的死亡数据)；未发现药物不良反应(ADR)；因大多数研究未报道不同病理类型中风疗效，故未对清开灵对不同疾病类型的疗效进行分层分析。

　　2.4　敏感度分析主要结果

　　全部7篇文献的随机效应模型与固定效应模型之间的比较，见表4。固定效应模型：当多个独立研究的异质性不显著时，可认为其组间的变异均来自于抽样误差，各研究的权重也仅由抽样误差解释；随机效应模型：当多个独立研究的异质性较好时，认为其组间变异除来自抽样误差外，还有其他的变异来源，其权重也由上两部分(抽样误差和其他变异)解释。

表4　全部文献随机效应模型与

　　固定效应模型OR值比较

　注：表中括号内数值为OR值的可信区间CI(下同)

　　全部7篇文献与去掉2篇CCT之后的5篇RCT之间的比较(随机效应模型)，见表5。

表5　全部文献与随机对照试验文献OR值比较

　　5篇RCT与去掉1篇随机质量可疑RCT后的4篇RCT之间的比较(随机效应模型)，见表6。

表6　随机对照试验文献中随机质量对OR值的影响

　注：4RCT为5RCT去掉1篇随机质量可疑RCT后的文献

　　3　讨论

　　3.1　清开灵治疗急性中风的疗效分析　现有的研究结果经Meta分析初步表明，清开灵治疗急性中风有一定的疗效，并有降低急性中风病死率的趋势。但因本研究所纳入的文献在随机方法的描述上均过于简单，且部分文章组间基线状态的描述不够详细，故尚无法从文章中判断全部入选文章随机方法的使用是否正确，组间基线状态是否均衡。Meta分析结论的客观性必需基于具有高质量的随机对照试验，因此现有的研究结论未能十分令人信服。要想得出一个非常具有说服力的最后结论，还有待于进行一项设计严谨的多中心随机双盲对照试验。

　　3.2　关于药物不良反应　本研究所纳入的文章都未发现清开灵注射液有药物不良反应出现，似可认为清开灵无任何的不良反应。但我们初步检索了1982～1999年的中国生物医学光盘数据库(以清开灵注射液为关键词，对所有查出的文献题录进行初步研读后进行记录)，已经发现有55篇有关清开灵注射液导致不良事件的报道，这些报道绝大多数是用清开灵注射液治疗发热等其他疾病的病例报导。分析其原因，可能一是由于本研究纳入的文章并未全部进行不良事件的记录，二则可能是由于中风病为神经系统的重病，且多有消化系统的伴发症状，在一定程度上掩盖了较轻的不良反应的缘故。究竟其有无不良反应，还有待进一步研究。

　　3.3　关于纳入文献与发表性偏倚　学术界有两种看法，一是尽量收集未发表的资料，以防止发表性偏倚；二是不应收集未发表的资料，因未发表的资料一般都是在研究设计过程中出现较大的错误，因而被编辑淘汰，其质量无法保证。针对这种情况，我们准备对两种方法收集到的文献在严格评价的基础上进行敏感度分析，但在与有关同行和制药厂商的联系中，未得到所需的未发表资料；在与同行的联系中，也仅得到一篇清开灵注射液治疗中风病的临床观察(CCT，见于中华医学会全国神经科疾病诊治技术新进展学术会，珠海，1999)。其入选病例包括恢复期和后遗症期的病例，且未明确说明各期的病例数和疗效，故无法进行已发表文献与包括未发表文献在内的所有临床研究结果之间的敏感度分析。但根据现有的敏感度分析结果，说明本研究所得结论还是非常稳定的。

　　研究结论效果越好的(阳性结论)文章便越容易发表，效果较小(或阴性结论)的文章不易发表，此即为发表性偏倚(Publication bias)。证实发表性偏倚存在的最常用方法是作漏斗图(Funnel plot)。以样本数为纵坐标，以OR/RR值为横坐标便是其中一种。其基本原理是：假设几个独立研究的样本均是从总体中随机抽取，则研究结果与真值的误差可以全部由随机误差解释，而决定随机误差的便是样本数量，所以样本越大的研究，其结果越接近真值。在这里，最重要的便是这几个研究必须是真正的随机抽样。图1显示，研究结果的分布呈较明显的偏态。但由于纳入的研究数过少(按统计学的原则，至少有8个值才有可能进行分布形态上的假设检验)，故只能提示本研究收集的研究资料可能有一定的发表性偏倚。我们考虑存在两种可能：一是确实存在发表性偏倚。在这种情况下要想得到真实的试验结果，必须尽力收集未发表的研究资料；二是在选择真值时有一定的偏差，此时可做敏感度分析。本研究因纳入的研究数目过少，故未作进一步的敏感度分析。

　　国外有研究报道^［3，4］，国内的学术期刊在发表研究结果时，存在发表性偏倚，这一点应引起国内学术期刊编辑们的注意和重视。最近国际上比较著名的几大学术杂志British Journal of Medicine,Journal of American Medical Association,The Lancet在接受临床研究(尤其是随机对照试验)时都采用了一种标准化的临床试验报告形式^［5］，包括一个21条的列表和一个受试对象的流程图，便可以较好地解决这一问题。

　　3.4　疗效指标的选择　疗效指标的选择是国际上最近研究的一个新热点。越来越多的学者意识到，恰当的疗效指标的选择，是影响中风研究结果的重要环节之一^［6］。而在国内外中风的临床研究中，疗效指标选择不尽相同，主要是国内采用的一直是中西医两个学会制订的统一标准，将神经功能、生活能力等综合起来判断病人病情的改善程度(有效、显效、痊愈等)，未把病死率(近期病死率和远期病死率)作为中风临床研究的首要疗效评价指标，所以国内中风的临床研究大多是阳性结果的报道，而国外的首要疗效评价指标是病死率，故极少有阳性结果的报道。具体采用什么样的疗效评价指标，是一个值得深入讨论的问题，国内的疗效评价指标亦有它的依据和优点 。但应该指出的是，作为急性中风的最重要结局，死亡应列为急性中风的主要疗效判定指标之一，并进行记录。

　　3.5　临床研究的质量　文献分析的概况显示，国内有关该药治疗急性中风病的临床研究虽已有不少学者采用了随机对照试验的方法，但随机的质量尚不能令人满意。我们在本研究中判断一个临床试验随机的质量时，主要根据随机方法(或技术细节)的描述，在无法找到这方面信息的情况下，再根据分组后两组基线均衡性的比较情况。盲法在临床试验中的运用尚少见，有必要进行高质量的随机对照盲法研究，以提供更强有力的证据。

　　3.6　有关统计方法的选择　考虑到所纳入的研究有RCT和CCT，研究质量可能存在一定程度的偏差，故虽纳入的研究均为前瞻性研究，亦采用了较为保守的随机效应模型。我们还进行了两种模型之间的敏感度分析，证明两种模型的结果几乎完全一样。国内亦有统计学家在研究中得出了相似的结论^［7］。在RevMan中，亦针对不同设计类型/质量设置了4个级别(A、B、C、D)的不同权重(具体方法见RevMan Handbook)，较为充分地考虑了最后系统分析结果的科学性。

　　另外，国内发表的文献报道的研究和结果的细节均过少，不利于研究的重复性验证及系统分析。如本研究纳入的7篇研究报道，只有2篇有病死人数的报道，其他研究均无报道，若报道结果再详细些，本文可采用的数据将更为详实，做出的结果也将更为可靠。目前国际上推荐使用CONSORT^［8］(Consolidated Standards for Reporting of Trials)来记录一些重要的临床试验过程并以此为依据评价该临床试验的质量(这些过程和中间数据不一定发表，但可储存在编辑部中，以便进一步进行系统分析)，并作为医学期刊发表的重要参考；同时也方便了以后的系统分析结果汇总。

　　基金项目：“九五”国家重点攻关项目，编号：96-903-01-11

　　作者简介：郭新峰，男，1973年7月出生，本校98级博士研究生；

　　参考文献：

　　［1］Thorvaldsen P,Asplund K,Kuulasmaa K,et al.Stroke incidence,case fatality and mortality in the WHO MONICA Project［J］.Stroke,1995,26(3):361

　　［2］Editorial.Many randomised trials of traditional Chinese medicine exist but are poor quality［J/OL］.eBMJ,1999,319(7203):160f

　　［3］Vickers A,Goyal N,Hariand R,et al.Do certain countries produce only positive results?A systematic review of controlled trials［J］. Control Clin Trials,1998,19(2):159

　　［4］Tang Jin Ling,Zhan Si Yan,Edzard Ernst.Review of randomised trials of traditional Chinese medicine［J］.BMJ,1999,319:160

　　［5］Editorials.Better reporting of randomised controlled trials:the CONSORT statement［J］.BMJ,1996,313(7):570

　　［6］Robert L,Counsell C.Assessment of clinical outcomes in acute stroke trials［J］.Stroke,1998,29(5):986

　　［7］赵宁,俞顺章.Meta-analysis(元分析)Ⅱ.Meta-analysis方法比较与应用［J］.山西医学院学报，1995，26(4)：295

　　［8］Begg C,Cho M,Eastwood S,et al.Improving the quality of reporting of randomized controlled trials［J］.JAMA,1996,276(28):637

收稿日期：1999-11-10