脂类炎症介质拮抗剂治疗哮喘的研究进展

中国医院药学杂志 1999年第3期第19卷 综　述

作者：周勇　赵心安　崔勇

单位：重庆市三峡中心医院　重庆404000

关键词：脂类炎症介质拮抗剂及抑制剂；哮喘

　　摘要　目的:根据文献综述近年来国内外脂类炎症介质拮抗剂和抑制剂治疗哮喘的研究进展。方法:分别评价血小板活化因子拮抗剂、白三烯抑制剂及拮抗剂、血栓素A₂拮抗剂及血栓素合成酶抑制剂在改善哮喘炎症机制中的作用。结果:脂类炎症介质拮抗剂及抑制剂在预防和治疗哮喘中发挥了重要作用。结论:脂类炎症介质拮抗剂及抑制剂的研究是改善哮喘治疗效果的发展方向之一。

　　哮喘的发病机制中呼吸道变态反应性的非特异性炎症占有主导的地位，特别是脂类炎症介质(Liqid Mediators)如血小板活化因子(PAF)、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs)在支气管收缩、血管通透性增加、粘液分泌、炎性细胞浸润等过程中起着重要作用。这些介质大多作用于嗜酸性粒细胞(EOS)，使其产生嗜酸性粒细胞碱性蛋白(Eosinophil basic proteins)和酸性阳离子蛋白，协同中性粒细胞(NS)活化后所释放的氧自由基，损伤气道上皮细胞，导致气道反应性增高，平滑肌痉挛收缩，继发性趋化炎症细胞聚集、浸润，增强炎症反应。因此，致力于哮喘脂类介质拮抗剂和抑制剂的研究是改善哮喘治疗效果的发展方向之一。本文拟将这方面的研究进展作一简要综述。

　　1　血小板活化因子拮抗剂

　　乙酰甘油醚磷酰胆碱(1-0-十六烷基/十八烷基-2-乙基-Sn-甘油-3-磷酰胆碱，PAF)是炎症的自体活性递质，活性浓度在10^-16～10^-7 mol·L^-1范围。与膜受体特异性结合后能激活血小板，经乙酰水解酶破坏，代谢成无活性PAF(Lyso-PAF)。据报道^［1］，PAF拮抗剂BN52063对儿童哮喘有较好的治疗作用。能抑制血小板对PAF的反应，从而减少气道内EOS的浸润和气通高反应性(Airway hyperresponsiveness,AH)。Boehring.Ing公司研制的Apafant(WEB-2086)，经Ⅱ期临床试验，对变应性支气管收缩，EOS浸润，水肿形成及支气管痉挛引起的哮喘均有效。

　　药物筛选研究发现，许多不同类型的药物具有PAF受体拮抗活性。YM264能阻断EOS在气道的浸润，抑制AH和迟发性哮喘(LAR)的发生^［2］。Townley等采用双盲，交叉设计，安慰剂对照的试验原则，在8例抗原诱导的微血管渗出、非特异性支气管高反应性和EOS趋化的哮喘患者中研究发现，RP59227能抑制EOS和NS释放、聚集，减弱迟发相和早发相哮喘反应^［3］。PAF季铵类似物ONO-6240呈剂量反应降低卵清蛋白(OVA)刺激和致敏豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中的EOS数目，抑制EOS对气道的浸润伴随着白细胞介素(IL-5和IL-2)水平下降^［4］。现已分离到许多天然的PAF拮抗剂。如Ginkgolide(银杏苦内酯)A、B、C。体内实验证明，Ginkgolide B(BN-52021)可抑制豚鼠支气管痉挛的发生，在羊(Sheep)过敏反应模型中，BN52021减弱抗原引起的迟发相反应。吸入BN-52021预防PAF及变态反应原引起的支气管收缩。南五味子木脂素(Kadsurenone)及其合成的五味子酮衍生物L652731，L659989，L653150却能抑制致敏豚鼠离体肺实质条和整体肺的非组胺和非LTs依赖性收缩。

　　2　白三烯(Leuktrienes,LTs)抑制剂及拮抗剂

　　白细胞三烯(LTs)C4、D4、E4(具慢反应物质即SRS-A效应)及B4(具嗜中性细胞趋化因子即NCF效应)是花生四烯酸经脂氧酶途径合成的一类高活性炎性介质。研究发现它们能引起较长时间的支气管收缩，增加粘液分泌和气道炎性反应。同时，哮喘症状的严重程度与血浆中LTs的含量成正比。故研制LTs抑制剂及拮抗剂对哮喘治疗极具前景。

　　LTs合成抑制剂是通过抑制脂氧酶而发挥作用的，部分药物在抑制脂氧酶同时还能抑制环氧酶，少数通过抑制谷胱甘肽转移酶而发挥作用。AA-861(ID50 0.8×10^-6 mol·L^-1)是一种选择性5-脂氧酶抑制剂，也能抑制A23178诱导的大鼠腹膜巨噬细胞LTB4的生成，对12-羟基花生四烯酸(12-HETE)也有轻度的抑制作用，能明显减少致敏豚鼠肺在配体攻击后LTs的释放。Rev5911及其结构类似物WY45911既是选择性脂氧酶抑制剂，又是LTs拮抗剂。静注WY45911 3.3 mg·kg^-1或十二指肠给药27.4 mg·kg^-1能阻断LTD4和OVA引起的支气管收缩。U60527通过抑制谷胱甘肽转移酶，选择性地抑制LTC、LTD及LTE的合成，同时不影响环氧酶的活性。可望用于防治哮喘等速发性过敏反应性疾患。

　　LTs拮抗剂可分为三种类型：(一) 羟苯乙酮类。如FPL55712，LY171883，WY44329，RO233544等。(二) LTs衍生物类，其代表药物有SKF102081，SKF104353。(三) 其他结构形式的拮抗剂，如磷氨基苯甲酸类衍生物ONO-RS-411，ONO-RS-347，吡唑并吡啶类KC-404。

　　FPL55712竞争性拮抗LTC4、LTD4及LTE4受体，对抗SRS-A或LTs引起的气管、肺条收缩及粘液分泌增加，抑制肥大细胞释放反应和5-脂氧酶、血栓素合成酶以及EOS趋化反应。但由于它具有性质不稳定，T_1/2短的缺点，目前均用FPL55712衍生物FPL59527作LTs体内拮抗剂。LY171883是LTD4的有效拮抗剂，能拮抗抗原和TXA₂类似物U46619引起支气管收缩及总肺阻力增加。当浓度为10^-5 mol·L^-1时，气道平滑肌的松弛作用比氨茶碱强5倍。半胱氨酰LTs受体阻断剂ICI198615，减弱早期和晚期支气管反应，部份缓解慢性哮喘患者静止时的支气管收缩。它拮抗LTC4和D4引起的人支气管和肺静脉条收缩的碱性解离常数分别为9.8和9.2。静注KC-404(IC50 2.5×10^-7 g·ml^-1)1～2 mg·kg^-1能有效扩张支气管，阻断氨甲胆碱和组胺气雾给药引起的总呼吸阻力增加。LTB4受体拮抗剂U75302和LY255283抑制气道EOS聚集，对治疗哮喘可能有效。

　　3　血栓素A₂(TXA₂)拮抗剂及血栓素合成酶抑制剂

　　花生四烯酸经环氧酶途径产生前列腺素内过氧化物PGD₂和PGH₂，后者在血栓素合成酶作用下形成TXA₂。临床研究证明：TXA₂不仅能使血小板聚集和血管平滑肌收缩，而且也是支气管哮喘的重要炎性介质^［5］。TXA₂及其稳定代谢产物TXB₂诱导气道平滑肌强烈收缩和AH，促进乙酰甲胆碱对气道的作用。目前，已开发了二类不同作用机制的药物。第一类是血栓素合成酶抑制剂。第二类是TXA₂受体拮抗剂。

　　在气道痉挛和AH哮喘豚鼠模型中，血栓素合成酶抑制剂Ozagrel(OKY-046)预防和抑制OVA和PAF共同诱导的迟发相支气管收缩、OVA致敏豚鼠气道对乙酰甲胆碱的高反应以及PAF诱导的迟发相痉挛和AH。口服Ozagrel(400 mg·d^-1)可减少哮喘患者尿、痰中的TXB₂，PGF_2α，6-keto-PGF_1α，11-dehydroTXB₂,但痰中PGE₂却增加。双盲对照试验显示，运用Ozagrel可减少治疗期间联合用药剂量^［6.7］。Bay-u-3415和GR32191可抑制内源性TXA₂、前列腺素、内过氧化物以及相应类似物引起的气道平滑肌收缩。德国Bayer公司已进行了Bay-u-3415治疗哮喘的Ⅰ期临床研究。Rajakalasingan在对11例哮喘患者研究后认为：Bay-u-3415显著抑制PGD₂诱导的支气管收缩，但对神经激肽诱导的支气管反应无影响^［8］。由于TXA₂拮抗剂和血栓素合成酶抑制剂，多为竞争性拮抗剂。两类药物联合应用可克服各自的局限性以增强效果。集二类药物功能于一体的药物(如GR-85305)也已问世，可对抗由U-46619引起的哮喘反应。

　　4　小结

　　综上所述，哮喘发病中炎症机制的确立，为哮喘的治疗开拓出新的领域。大力发掘新型特效脂类介质拮抗剂和抑制剂，为哮喘治疗提高到一个新的水平准备了必要的物质条件。但脂类介质在引发哮喘中的作用仅是一个方面，只有把其它治疗方法结合起来，才能收到理想的治疗效果。

　　参考文献

　　1　郭　丽，郑　虎.国外正在研制的抗血小板药物.中国药学杂志，1995，30(10)：628

　　2　Arima A,Yudawa T,Makino S,et al.Effect of YM264 on the airway heperresponsivenes and the late asthmatic response in a guine a pig model of asthma.Chest,1995,108(2):529

　　3　Townley RG,Eda R,Hopp RJ,et al.The effect of Rp59227,a platelet-activating factor antagonist,against antigen challenge and eosinophil and nentrophil chemotaxis in asthmatics.J Lipid Mediat Cell Signal,1994,10(3):345

　　4　施焕中，许　辉，梁国容等.血小板活化因子拮抗剂ONO-6240对抗原引起气道嗜酸性粒细胞浸润的影响.中华内科杂志，1995，34(11)：753

　　5　Kurosawa M.Role of thromboxane A₂ synthetase in the treatment of patinets with bronchial asthma.Clin Ther,1995,17(1):2

　　6　Myou S,Fujimura M,Nishi K,et al.Inhibitory effect of a selective thromboxane synthetase inhibiter,OKY-046，on acetaldehyde induced bronchoconstriction in asthmatic patients.Chest,1994,106(5):1 414

　　7　Yoshida N,Suguro H,Hashimoto N,et al.Effect of combination therapy with disodium cromoglycate(DSCG) and ozagel on nonatopic asthmatics.Arirugi,1994,43(1):1 262

　　8　Rajakulasingam K,Johnston SL,Ducey J,et al.Effect of thromboxane A₂-receptor antagoniston bradyknin-induced bronchoconstriction in asthma.J Appl Physiol,1996,80(6):1 973

(1997年12月10日收稿)