复方茶酮缓释片与茶碱缓释片双盲双模拟随机对照治疗支气管哮喘多中心临床试验

中国临床药理学杂志 2000年第2期第16卷 论著

作者：徐志豪　刘富光　王选锭　卞如濂　哈培蓉　严浩　李荣生　沈根宝

单位：徐志豪　刘富光　王选锭　卞如濂（浙江大学医学院附属第二医院，杭州，310009）；哈培蓉　严浩（成都市第二人民医院，成都，610041）；李荣生（解放军成都军区总医院，成都，610083）；沈根宝（成都药业有限公司，成都，610021）

关键词：复方茶酮缓释片；茶碱；酮替芬；哮喘

　　摘 要 本研究以茶碱缓释片为对照，采用随机双盲双模拟多中心临床试验设计，评价复方茶酮缓释片治疗支气管哮喘的有效性和安全性。随机对照试验的药品按双盲双模拟要求制备，两组病人均服用3片试验药，复方茶碱缓释片每片含茶碱200mg，酮替芬1mg；对照药茶碱缓释片每片含茶碱100mg（双盲双模拟片一大二小），q12h，轻度病人1周，中度病人6周。试验组103例，对照组100例，分别有50例和41例观察单剂量顿服的即刻平喘疗效。试验组和对照组1周临床有效率分别为90.9%和75.7%，肺功能改善率分别为87.9%和72.4%；6周临床有效率分别为82.9%和74.6%，肺功能改善率分别为90.8%和82.1%。即刻平喘试验表明两组均具有缓慢释放的特点。两组药物不良反应发生率分别为7.7%和9.0%。结论为，复方茶酮缓释片是一有效而且安全的平喘药物。

A Double-Blind Double-Dummy Randomized Controlled Multicenter Clinical Trial on Theophylline-Ketotifen Compound Sustained-Releasing Tablets Versus Theophylline Sustained-Releasing Tablets in the Treatment of Asthma

XU ZHi-Hao，LIU Fu-Guang，WANG Xuan-Ding，BIAN Ru-Lian

　　(The Second Affiliated Hospital of Medical School, Zhejiang University,Hangzhou,310009)

　　HA Pei-Rong, YAN Hao,

　　(The Second People’s Hospital of Chengdu City, Chengdu,610041)

　　LI Rong-SHeng

　　(The General Hospital of Chengdu Military Command of People’s Liberation Army, Chengdu,610083)

　　SHEN Gen-Bao

　　(Chengdu Pharmaceutical Co. Ltd., Chengdu, 610021)

　　Abstract This study was designed as double-blind double-dummy randomized controlled multicenter clinical trial to evaluate the efficacy and safety of theophylline-ketotifen compound sustained-releasing tablets in the treatment of asthma compared with theophylline sustained-releasing tablets. In the randomized groups, the study drugs were enveloped in double-blind double-dummy manner. The subjects with mild asthma took 3 pills (1 big pill and 2 small pills),q12h for 1 week and those with moderate asthma for 6 weeks. Nearly half of the subjects in each group were investigated the efficacy after one-dose administration. The clinical efficacy of the tested group after 1-week duration was similar to the control group, and so was the lung function efficacy. After 6-week treatment, the clinical efficacy rate was 82.9% which was better than that of the control group. And the lung function efficacy rates were 90.8% and 82.1% respectively in the two groups. The investigation on one-dose administration suggested the study drugs had the characteristics of sustained releasing. The rate of adverse drug reactions of studied theophylline-ketotifen compound tablets was 7.7%.

　　Key words Theophylline-ketotifen compound, Theophylline, Sustained-releasing tablets, Asthma, Double-blind double-dummy randomized controlled clinical study

　　茶碱是一类历史悠久的平喘药，由于普通茶碱口服后血药浓度不稳定，目前一般主张用缓释制剂。酮替芬是一广泛应用的抗过敏药物，对支气管哮喘有一定的疗效。南美一些国家已将茶碱和酮替芬复方制剂用于支气管哮喘的治疗。本研究旨在评价成都药业有限公司研制的复方茶酮缓释片治疗支气管哮喘的临床疗效和安全性。

材料和方法

　　1． 试验设计

　　按卫生部三类新药临床研究要求，本研究采用前瞻性、随机化、双盲双模拟平行对照多中心临床试验设计。

　　2． 病例

　　2.1病例入选标准

　　年龄18～65岁，处于发作期的轻、中度支气管哮喘患者，门诊、住院均可，并在入试前获得知情同意。诊断标准参照中华医学会呼吸系病学会1997年颁发的“支气管哮喘防治指南”^［1］。

　　2.2 病例排除标准

　　妊娠、哺乳期妇女；对茶碱类药物过敏者；治疗前肺功能及支气管扩张试验指标不符合入选标准者；严重心、肝、肾功能异常者及活动性胃、十二指肠溃疡患者；不易合作或精神不正常者；一月内使用过糖皮质激素，一周内使用过抗过敏药物、三天内使用过茶碱类药物者。

　　2.3 病例淘汰标准

　　未按方案要求用药，无法判定疗效者；伍用本方案要求禁止使用的平喘药物者；因发生药物不良反应而停药者。

　　3．药品、给药方法及随机分组

　　3.1 药品

　　试验药品复方茶酮缓释片，成都药业有限公司出品，批号970401，每片含茶碱200mg，酮替芬1mg；对照药茶碱缓释片，四川普生药业有限公司生产，批号961001，每片含茶碱100mg。双盲试验药品由厂家按双盲双模拟要求制作，以不同颜色标签区别A药（黄）与B药（绿）。试验药含1大片复方茶酮缓释片和2小片安慰剂，对照药含1大片安慰剂和2小片茶碱缓释片。待研究结束统计后开盲，A为试验药，B为对照药。

　　3.2 给药方法、剂量和疗程

　　双盲试验：每个病例入选后按随机号服用A药或B药，每次3片（一大二小），q12h。轻度支气管哮喘疗程1周，中度哮喘6周。

　　3.3 合并用药

　　受试期间禁止联合糖皮质激素、抗过敏药及其它任何全身用支气管扩张剂，但根据患者哮喘发作程度可按需吸入短效支气管扩张剂，并记录剂量。统一要求使用由葛兰素-威康重庆公司生产的喘乐宁气雾剂（每揿100m g）。

　　4．观察指标

　　4.1 临床症状和体征：给药前、首次给药后各时间点（考察即刻平喘作用病例，包括给药后0.5，1，2，4，8，12h时间点），给药期间每天的喘息、咳嗽及哮鸣音程度，按卫生部药物临床研究指导原则标准进行评分^［2］。

　　4.2 肺功能指标：考察即刻平喘作用的病例需动态观察首次服药前及给药后0.5，1，2，4，8，12h各时间点PEF的变化，每个时间点嘱患者吹峰流速仪3次，取其最高值。所有病例治疗前后各测定一次FEV₁和FVC。

　　4.3 实验室检查：血、尿常规、肝、肾功能（ALT+AST+ALP+BUN+Cr），治疗前后各一次。如有异常，则随访至正常。

　　5．疗效评定标准

　　根据平喘药物临床研究指导原则^［2］，临床疗效按临床控制（临控）、显效、进步、无效四级评定。以临床控制和显效为有效，据此计算有效率。

　　肺功能改善按明显好转（PEF或FEV₁用药后增高25%以上）、好转（PEF或FEV₁用药后增高15～25%）、无效（PEF或FEV₁用药后增高不足15%）三级评定。以明显好转和好转为改善，据此计算改善率。

　　6．药物不良反应评价

　　根据不良反应与药物的关系进行五级评定，分别判定为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。

　　7．资料的统计处理

　　计数资料采用c ²检验，计量资料采用t检验和方差分析，等级资料（疗效统计）采用Ridit分析进行统计处理。

结 果

　　1．一般资料

　　本研究实际共入选可评估病例203例，均符合入选要求，其中双盲试验组103例，对照组100例。详见表1。经t检验和c ²检验，两组无显著性差异(P＞ 0.05)，说明两组具有良好的可比性。

Table 1 Comparison of general clinical data

　　* theo-keto: Theophylline-ketotifen compound

　　2．临床疗效

　　1周疗程的患者中，试验组的临控率和有效率从绝对数值看起来试验组好于对照组，但经Ridit分析无显著差异(P ＞ 0.05)。6周疗程的患者中，双盲试验组与对照组的临控率和有效率经Ridit分析有显著差异(P ＜ 0.01)。两组1周和6周疗程总的临控率和有效率经Ridit分析具显著差异（P ＜ 0.01），表2。

Table 2 Comparison of clinical efficacy after 1 or 6-week treatment

　　A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline;C:cinical;M:marked;I:improved;F:failure;E:efficacy

　　3．肺功能改善

　　从1周疗程的FEV₁增高率看肺功能改善，试验组与对照组经Ridit分析无显著差异（P ＞ 0.05）；在6周疗程后，试验组有65例，对照组67例可评价肺功能的改善，两组经Ridit分析无显著差异（P ＞ 0.05），表3。

Table 3. Comparison of lung function efficacy after treatment

　　A:theophylline-ketotifen compound, B:theophylline

　　从治疗前后的FEV₁变化来看，经配对t检验，试验组和对照组无论1周疗程还是6周疗程，FEV₁均有明显的增高(P ＜ 0.05)，表4。

Table 4. Comparison of FEV₁ before & after treatment（L）

　　A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline

　　4．即刻平喘疗效

　　试验组有50例患者，对照组有41例患者观察了即刻平喘疗效。两组用药后各时间点的呼气峰流速（PEF）进行观察，见表5。

Table 5. Comparison of PEF before & after Once administration（L·min^-1）

　　A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline

　　经单因素方差分析，试验组在服药后各时间点的PEF值与服药前均有显著差异（P ＜ 0.05）。1 h 以后各点与0.5h也有显著差异（P ＜ 0.05），而1 h 以后各点之间却无显著差异（P ＞ 0.05），说明服药后0.5h药物开始起效，在1～4h以后逐渐缓慢达到高峰，并能平稳维持到12h以后。对照组的结果与试验组相同。上述结果说明试验药与对照药一样具有缓慢释放、作用平稳的特点。

　　从单剂量顿服即刻平喘作用观察的结果来看，在给药后不同的时间点上，经方差分析，试验组和对照组PEF增高率比较在给药后0.5h无显著差异，（P＞ 0.05），而在1h以后两者比较均有显著差异（P ＜ 0.05）。

　　5．合并用药

　　试验组治疗前有9例使用喘乐宁气雾剂，平均用量为5.0± 2.8揿，治疗后只有4例，平均用量为2.6± 3.2揿，经统计分析，治疗前后有显著差异（P＜ 0.05）；对照组治疗前有8例应用喘乐宁气雾剂，平均用量为6.0± 3.4揿，治疗后只有3例，平均用量为1.6± 2.9揿（P ＜ 0.05）。两组喘乐宁气雾剂的使用率之间及用量下降率之间的比较无显著差异（P ＞ 0.05）。

　　6．药物不良反应

　　试验组共发生与药物有关的不良反应8例，发生率为7.7%（8/104），主要表现为嗜睡（5例）和胃肠道反应（3例），其中1例因中度嗜睡而停药，退出试验，停药后药物不良反应消失，其它均为轻度，有胃肠道反应者，如胃痛、恶心等，经保护胃粘膜、止吐等对症处理，不影响治疗。对照组出现9例与药物有关的不良反应，发生率为9.0%（9/100），主要是胃肠道反应，均为轻度，经对症处理后均能缓解。经c ²检验，两组药物不良反应发生率无显著差异（P ＞ 0.05）。所有受试患者中均未出现因服用试验药物而引起的肝、肾功能损害。

讨 论

　　支气管哮喘是一种有多种炎症细胞参与的气道慢性非特异性炎症性疾病，以气道高反应性为其重要特征^［1］。茶碱在支气管哮喘的治疗中仍具有很重要的地位^［1，3］。酮替芬对痉挛支气管有的一定解痉挛作用，并具有细胞膜稳定作用，可以抑制某些炎症介质的释放，降低患者气道高反应性。

　　从即刻平喘作用研究结果来看，各组经方差分析，服药后各时间点的PEF与服药前有显著差异，起效时间、达峰时间和维持时间试验组和对照组反映的结果基本上是一致的，说明复方茶酮缓释片与茶碱缓释片一样，一般能在0.5h左右起效，具有缓释功能，在1～4h逐渐缓慢达到高峰，其作用能维持12h以上。

　　由于1周疗程的患者的病情大多为轻度,而6周疗程者的病情大多中度，因此，疗程长与疗程短之间没有可比性，虽然1周疗程的有效率在数字上高于6周疗程，但并不能说明1周疗程比6周好。从临床疗效来看，本研究中1周疗程有效率试验药与对照药之间无显著差异，6周疗程有效率试验药与对照药之间却存在着显著差异。说明复方茶酮缓释片在疗程较长时，临床疗效比茶碱缓释片好，这可能主要是酮替芬在其中发挥了重要的作用。

　　从肺功能改善率来看，本研究中1周疗程改善率、6周疗程改善率试验药与对照药之间也无显著差异，但从治疗前后肺功能（主要以FEV₁来反映）的变化来看，试验组无论1周疗程还是6周疗程，其前后的FEV₁均有显著的变化。值得一提的是，6周疗程的患者多为中度患者，经过6周的治疗，FEV₁有明显的改善。这与钟南山等的观察结果^［4］相似。因此，复方茶酮缓释片疗程1个月以上无论对临床症状还是对肺功能都是有益的。

　　Rackham等通过多中心研究发现，茶碱与酮替芬合用可以减少茶碱的用量，同时可减少b₂-受体激动剂用量40～80%^［5］。从合并用喘乐宁的情况来看，治疗前后用量明显减少，虽然本研究中合用喘乐宁例数较少，但也能说明茶碱和酮替芬联合能减少病人对b ₂-受体激动剂的依赖。

　　复方茶酮缓释片总的药物不良反应发生率7.7%，主要表现为嗜睡和胃肠道反应，大多数为轻度，有1例因药物不良反应退出试验，但未造成严重危害，所有药物不良反应症状均在服药期间或停药后消失，说明药物不良反应是可耐受和可逆的。所有的反应均为目前常见的茶碱和酮替芬的不良反应。

　　纵上所述，复方茶酮缓释片是有效而且安全的，值得临床推广应用。

　　参考文献：

　　1，中华医学会呼吸系病学会.支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志,1997;20:261～267.

　　2，中华人民共和国卫生部药政局.镇咳、平喘药物临床研究指导原则.新药（西药）临床研究指导原则汇编.1993：51～53.

　　3，Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Ero Res J,1994;7:579～591.

　　4，钟南山、徐军.茶碱类药物在治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用.中华结核和呼吸杂志,1998;21:6～8.

　　5，Rackham A, Brown CA, Chandra RK, et al. A Canadian multicenter study of Theophylline with Zatditen (ketotifen) in the treatment of bronchial asthma in children aged 5 to 17 years. J Allergy Clin Immunol, 1989;84:286～289.

1999-10-22

2000-02-18