盐酸班布特罗口服液治疗儿童支气管哮喘的疗效评价

江苏医药 1999年第9期第25卷 论著、经验交流

作者：夏锡荣　施　毅　童茂荣　季纯珍　李海浪　张廷熹　邓伟吾

单位：夏锡荣　施　毅　童茂荣　南京军区南京总医院　邮政编码：210002；季纯珍　南京市儿童医院；李海浪　南京铁道医学院附属医院；张廷熹　上海市新华医院；邓伟吾　上海市瑞金医院

关键词：儿童支气管哮喘　盐酸班布特罗口服液　疗效评价

　　摘要　目的：评价盐酸班布特罗口服液治疗儿童支气管哮喘的疗效和安全性。方法：采用随机单盲对照试验，60例儿童哮喘患者口服盐酸班布特罗口服液。对6岁以上的患儿并予剂量滴定。对照组60例口服美喘清片。结果：临床控制率为65.0％，有效率为90.0％。41例6岁以上患儿测定了肺功能，治疗2周肺功能即有显著改善。剂量滴定试验提示仅17.1％需增加剂量。结论：盐酸班布特罗口服液是安全而有效的儿童支气管哮喘治疗药物。

　　气道非特异性炎症是支气管哮喘的基本病理特征，吸入性糖皮质激素已公认为有效的抗炎制剂。此外，β₂激动剂仍为治疗哮喘的主要药物。盐酸班布特罗是新型长效β₂受体激动剂，其药理作用可维持24小时。该药治疗成人支气管哮喘有肯定疗效^［1，2］。为评价班布特罗治疗儿童支气管哮喘的临床疗效，我们于1997年3月～1997年9月，进行班布特罗口服液治疗儿童支气管哮喘的多中心研究。

　　病例和方法

　　一、病例选择

　　选择（1）年龄2～14岁，其中学龄前儿童（2～6岁）41例，体重至少12公斤；（2）轻、中度支气管哮喘患儿，50％＜第一秒用力呼气量（FEV_1.0）＜80％（＜6岁患儿不做肺功能测定），吸入喘康速可逆试验FEV_1.0或最大呼气流速（PEFR）≥15％；（3）心、肝、肾功能正常，无活动性肺结核；（4）入选前2周无明显呼吸道感染。本组120例中，男性77例，女性43例，6岁以上患儿79例（占65.83％）。对照试验采用计算机随机数字分组法，分为治疗组和对照组各60例，治疗组男42例，女18例，＜6岁19例，6～14岁41例，年龄6.56±2.89岁，体重24.44±9.69kg，身高120.19cm±21.50cm，病程3.08±2.10年。对照组男35例，女25例，＜6岁22例，6～14岁38例，年龄6.58±2.58岁，体重23.45±8.18kg，身高121.63cm±16.20cm，病程3.58±2.55年。两组患儿的一般情况无明显差异。

　　二、方法

　　试验前询问病史和全面体格检查，并测血、尿常规、X线胸片和心电图检查。大于6岁的79例患儿全部行肺功能测定，其中半数患儿（35例）作肝功能检查。经2周观察期后，治疗组口服盐酸班布特罗口服液5mg（1mg／ml），每晚临睡前一次，服药2周，评价一次疗效，2～6岁患儿再以原剂量治疗2周，总疗程4周，全面评价疗效。6岁以上患儿服药2周时判断疗效，达到“临床控制”者，则剂量不变继续服药2周。其余患儿剂量加倍继续治疗2周。对照组口服美喘清片剂12.5μg，每12h一次，疗程和观察方法同治疗组。患儿由家长协助每天用统一格式日记卡，记录咳嗽、气喘变化、活动受限及睡眠影响情况，并详细记录每日使用的β₂激动剂气雾剂次数。于治疗第2周及第4周复查肺功能（FEV_1.0和PEFR）。就诊前4小时停止吸入β₂激动剂。试验期间患儿停服茶碱及其它β₂激动剂，糖皮质激素可以使用，但剂量不变，β₂激动剂气雾剂仅在必要时使用。

　　三、药品

　　盐酸班布特罗口服液由阿斯特拉（无锡）制药有限公司提供，批号960314。美喘清片剂由日本大?B166?制药有限公司生产，批号6178M。

　　四、疗效判断

　　症状、体征判断标准（1）咳嗽：无咳嗽（－）；轻度咳嗽（＋）：间断咳嗽，不影响正常工作生活；中度咳嗽（）：介于轻度和重度咳嗽之间；重度咳嗽（）：昼夜咳嗽频繁或阵咳，影响工作和睡眠。（2）喘息：无喘息（－）；轻度喘息（＋）：喘息偶有发作；中度喘息（）：喘息介于轻度和重度之间；重度喘息（）：喘息明显，不能平卧，影响睡眠和活动。（3）活动受限：无活动受限（－）；轻度（＋）：日常工作时即有症状；中度（）：稍有活动就有症状；重度（）：休息时也有症状。（4）睡眠障碍：0级：安睡；一级：安睡但仍有咳喘感；二级：每晚醒来2次伴咳嗽；三级：入睡困难。

附表　79例患儿各次就诊时FEV_1.0和PEFR测定值（±s）

　　五、疗效判断标准

　　（1）临床控制：咳、喘症状不足轻度或消失；

　　（2）显效：咳、喘症状由（）转为（＋），或由（）转为（－）；

　　（3）好转：咳、喘症状由（）转为（＋），或由（＋）转为（－）；

　　（4）无效：咳、喘症状无好转或加重。

　　六、肺功能评价（FEV_1.0和PEFR预计值％）

　　（1）显著好转：治疗后增加35％；（2）中度好转：治疗后增加25％～35％；（3）好转：治疗后增加15％～25％；（4）无好转：治疗后增加不足15％。

　　七、统计方法

　　治疗前后肺功能比较用t检验，两组间症状和肺功能比较用等级秩和检验。P＜0.05为有统计学意义。结　　果

　　一、症状评价

　　医生评价结果，治疗组和对照组的临床控制率分别为65.00％（39／60）和58.33％（35／60）；显效率分别为11.67％（11／60）和25.00％（15／60）；有效率分别为13.33％（8／60）和5.00％（3／60）；治疗组无效6例，对照组无效7例；总有效率分别为90.00％和88.33％。两组间无显著性差异（P＞0.05）。

　　日记卡评价结果，治疗组和对照组的临床控制率分别为18.34％（11／60）和8.33％（5／60），明显低于医生评价结果。总有效率分别为91.67％和90.00％，无显著性差异。

　　二、肺功能评价

　　治疗组和对照组分别有41例和38例做了系统肺功能观察。从附表可见两组患儿的基础肺功能无显著差异，观察期末肺功能基本维持在原有水平。用药2周和4周各项肺功能均有显著改善。

　　根据肺功能客观指标评定（附表），患儿的有效率均超过60％，组间无显著差异（P＞0.05）。

　　治疗组6岁以上患儿共41例，其中仅7例需加倍剂量，观察2周5例肺功能仍有进步。

　　三、药物不良反应

　　两组患儿均未出现心悸、手抖等β₂激动剂常见的不良反应，治疗组患儿也未见其它副反应。美喘清组有1例患儿服药当日出现恶心、呕吐症状，停药后症状消失，第3天再次服药又出现上述症状，故肯定由美喘清所致。实验室检查无1例发现异常。

　　讨　　论

　　盐酸班布特罗（商品名邦备）是新一代长效β₂受体激动剂，国外于80年代开始应用于临床。它是博利康尼（间羟舒喘灵）的前体药物，与肺有很强的亲和力，在体内它通过胆碱脂酶的水解和细胞色素P₄₅₀的氧化代谢，生成有解痉性能的博利康尼。由于盐酸班布特罗及其中间代谢产物单氨基甲酸脂两者均有可逆性抑制血浆胆碱脂酶作用，可以使该酶活性暂时性下降。因此盐酸班布特罗在某种程度上具有自身调节体内水解作用，所谓“内储备效应”^［2］。这种特有的缓慢而可控制的代谢特点，使得其作用时间维持24小时，并做到每日一次的给药方式，用药方便，依从性也好。

　　本组病例临床有效率超过90％。年龄大于6岁的患儿，有效率也达70％左右。提示盐酸班布特罗口服液治疗的60例儿童气管哮喘疗效满意。与对照药物美喘清的疗效相似。但是前者系果汁香味的溶液，每日只需服药一次，更受儿童患者的欢迎。

　　尽管盐酸班布特罗是博利康尼的前体药，需在体内水解和氧化后才有药理活性。但是，我们观察到患儿首次服药当晚就可起效，这和我们对正常成人所测得的生物利用度结果相符合。8例受试者口服班布特罗口服液20mg后1小时的博利康尼平均血药浓度为4.09±1.34nmol／L，8小时达最高峰（15.11±5.41nmol／L）。推测每日剂量5mg对多数患儿尚属合理。在剂量探索研究中，41例6岁以上的患儿，仅7例需加量至10mg／d，也证明?5mg／d是14岁以下患儿的合适剂量。

　　肺功能有昼夜节律改变的特点，最低点为清晨4时，下午4时为最佳状态。据此，我们选择每晚临睡之前的一次服药较为合理。Gilbert等^［3］作了早晨一次或晚间一次服药的对照研究，证明晚间服药者可以整夜起效，尤其是早晨7时的肺功能值最高，作者推荐晚间服药。本组患儿临睡前一次服药，晚间睡眠障碍明显改善，憋醒次数显著减少，证明了晚间服药的优越性。

　　参考文献

　　?［1］　夏锡荣，等．解放军医学杂志1999；24（1）：52．

　　?［2］　Adis international chester．England　1994；1：49．

　　?［3］　Gilbert ED，et al．Chest 1995；107：406．

（1998年10月5日收稿　1999年4月15日修回）