肺炎衣原体感染和支气管哮喘的关系

中华结核和呼吸感染 1999年第12期第22卷 综述

作者：郑闻 施毅

单位：210002 南京，南京军区总医院呼吸科

　　支气管哮喘（哮喘）是一种以嗜酸细胞、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症和气道高反应性为特征的疾病。哮喘病因复杂，是一种多基因遗传病，受遗传因素和环境因素的双重影响，其形成和反复发作与呼吸道感染密切相关。肺炎衣原体是一种常见的呼吸道病原体，近来的研究资料表明，肺炎衣原体感染在哮喘的发病中起重要作用。现将有关研究综述如下。

　　一、肺炎衣原体感染

　　肺炎衣原体是80年代新发现的一种衣原体种。目前发现，人类是肺炎衣原体的唯一宿主。肺炎衣原体的感染是世界性的，四季均可流行，重复感染较常见，主要引起急性呼吸道感染，肺炎衣原体IgG抗体在呼吸道感染患者中的阳性率国外报道为53％^［1］，国内报道为93％和70％^［2，3］，均提示肺炎衣原体感染相当常见。在肺炎衣原体感染导致的疾病中，肺炎占50％以上，急性支气管炎占25％，鼻窦炎、咽炎及中耳炎则不到5％，提示肺炎衣原体主要与下呼吸道感染有关。肺炎衣原体感染的临床表现轻重不一，以肺炎为主，无特征性，通常症状较轻，有发热、咳嗽、寒战、胸痛和肌痛等，可伴随肺外表现，如脑炎、格林-巴利综合征等。在部分哮喘、结节病、血管炎、冠状动脉粥样硬化、心肌炎、心内膜炎、心包炎、急性心肌梗塞的患者中也有相关的肺炎衣原体感染的证据。

　　二、肺炎衣原体感染和哮喘的关系

　　1.哮喘患者中肺炎衣原体的感染状况：Hahn等^［4］研究发现，19例存在肺炎衣原体感染的患者中，9例（47％）出现了喘息症状，其中4例（21%）在本次研究中新确诊为哮喘。而5例新诊断为哮喘的患者中有2例血清学检测证实存在急性肺炎衣原体感染^［5］。Emre等^［6］对118例哮喘患儿和41名健康儿童的鼻咽部分泌物进行肺炎衣原体检测，从11％的哮喘患儿急性期标本中分离出肺炎衣原体，而对照组仅4.9％。Allegra等^［7］对74例确诊为哮喘急性发作期的成年患者进行呼吸道感染的病原学分析，结果显示有15例（20％）至少存在一种病原体，其中有6例（8％）为肺炎衣原体感染，1例（2％）为肺炎衣原体合并巨细胞病毒感染。在Miyashita等^［8］的研究中，急性发作期的哮喘患者有9％经血清学检测证实存在急性肺炎衣原体感染，明显高于对照组。上述研究表明，急性肺炎衣原体感染在急性发作期的哮喘患者中较为常见约10％左右。提示肺炎衣原体感染在哮喘的急性发作中可能起重要作用。Cunningham等^［9］应用聚合酶链试验（PCR）检测哮喘患儿鼻分泌物中肺炎衣原体DNA时，发现首次哮喘发作阳性的患儿再次哮喘发作时仍有35％为阳性，而首次检测阴性的患儿再次发作时仅18％阳性，提示在哮喘儿童中慢性肺炎衣原体感染常见。肺炎衣原体培养阳性的哮喘患儿中有一半表现为慢性感染，直到选用合理的药物治疗后感染才消失，且培养的持续阳性与喘息的发作明显相关^［6］。大多数存在急性肺炎衣原体感染的哮喘患者IgM抗体滴度很低或检测不到，提示哮喘发作与肺炎衣原体的重复感染有关^［4］。Cunningham等^［9］的研究发现，存在肺炎衣原体感染的哮喘患儿中有74％证实至少合并一种其它的病原体感染，提示混合感染常见。以上资料表明，肺炎衣原体感染在哮喘患者中主要表现为慢性感染或重复感染，而且混合感染也很常见。

　　2.肺炎衣原体抗体滴度与哮喘发作: Miyashita等^［8］研究发现哮喘患者急性发作期肺炎衣原体特异性IgG（≥1∶16，85%∶68%，P=0.001）和IgA（≥1∶16，48%∶17%，P＜0.001）抗体滴度升高的比例明显高于对照组，平均滴度水平也明显高于对照组（IgG39∶18，IgA 17∶6，P均＝0.0001）。而且哮喘患者喘息的发生率和肺炎衣原体IgG抗体滴度呈明显的剂量相关性^［4］。Cunningham等^［9］应用酶联免疫吸附试验（ELISA）增强的酶免疫测定技术，对哮喘患儿鼻分泌物中肺炎衣原体特异性分泌型IgA（sIgA）抗体进行检测，在分别有1、2、3、4和≥5次哮喘发作的患儿sIgA抗体平均调节吸收率依次为0.006、0.009、0.027、0.048、0.043（P＝0.019），发作≥4次的患儿sIgA是仅发作1次患儿的7倍以上，表明哮喘患儿的发作次数越多，产生的肺炎衣原体特异性sIgA抗体越多，进一步提示肺炎衣原体抗体的产生与哮喘的发作密切相关。

　　三、肺炎衣原体感染在哮喘中的致病机制

　　1变态反应：哮喘的发病与变态反应有关，已被公认的主要为Ⅰ型变态反应。Ⅰ型变态反应性哮喘主要由IgE抗体介导。Emre等^［10］应用免疫印迹技术进行抗肺炎衣原体IgE抗体检测时发现，肺炎衣原体培养阳性哮喘患儿的急性期血清标本中有86％检测到IgE抗体，明显高于培养阳性的肺炎患儿（9％）和培养阴性的哮喘患儿（18％），提示在肺炎衣原体感染中，哮喘的发作与抗肺炎衣原体IgE抗体的产生密切相关，可能特异性IgE抗体的免疫应答反应引起化学介质的释放，导致了支气管痉挛、气道炎症和气道高反应性。肺炎衣原体感染可以持续1年或更久，故肺炎衣原体只要不经抗生素治疗清除，就能作为抗原，刺激机体持续产生IgE，某些哮喘患者在经支气管扩张剂和皮质激素治疗后症状仍持续很久可能与未清除肺炎衣原体的感染有关。Ⅰ型变态反应性哮喘除可以通过IgE介导外，尚可以通过IgG₄介导。以往认为迟发型哮喘反应（LAR）是由IgG免疫复合物所介导的炎症反应，但近年的研究结果表明，LAR只是速发型哮喘反应（IAR）的继续，而并无免疫复合物型变态反应的依据。Hahn等^［11］未发现哮喘患者的肺炎衣原体特异性IgG抗体、IgG₄抗体及循环免疫复合物（CIC）滴度的升高和对照组（非哮喘人群）有明显不同。因此，肺炎衣原体特异性IgG、IgG₄抗体是否参与哮喘的变态反应及其具体机制尚需进一步研究证实。

　　2.炎症反应：哮喘患者的支气管粘膜几乎都有不同程度的炎症反应，可表现为上皮细胞脱落，神经末梢暴露，炎症细胞浸润，微血管渗漏，支气管粘膜水肿，腺体分泌增加等。sIgA能够反映粘膜的慢性炎症，部分sIgA可吸收入体循环，故血清IgA抗体的水平可以间接反映粘膜的感染情况。哮喘患者肺炎衣原体特异性IgA抗体滴度升高的比例和IgA抗体的平均滴度均明显高于对照组^［8，11］，而且哮喘患者的发作次数越多，产生的肺炎衣原体特异性sIgA抗体越多，二者呈明显正相关^［9］。肺炎衣原体特异性IgA抗体与气道高反应性（BHR）也明显有关^［12］。以上资料提示，肺炎衣原体感染可能参与哮喘患者支气管粘膜的炎症反应。Heinemann等^［13］应用Mono mac 6细胞培养肺炎衣原体，发现肺炎衣原体能够诱导白细胞介素（IL）1β，IL-6，肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，而IL-1β，TNF-α作为炎性细胞因子可以通过调节内皮细胞上的粘附分子，激活单核细胞以及增强嗜酸细胞的毒性等多重效应参与哮喘的炎症过程。有关研究表明，Ⅱ型T辅助（Th₂）淋巴细胞应答反应在沙眼衣原体感染导致沙眼的免疫病理过程中起重要作用，因而Cunningham等^［9］提出肺炎衣原体感染也可能是通过提高易感者的炎症前Th₂淋巴细胞应答反应来促进哮喘的变应性炎症。

　　3.促发因子：肺炎衣原体感染倾向于慢性、潜在、易复发，导致宿主的免疫超敏性，从而易于感染其它病原体。Cunningham等^［9］报道存在肺炎衣原体感染的标本中有74％至少合并一种其它病原体(细菌或病毒)感染，而国内报道为32％^［3］，均表明肺炎衣原体混合感染很常见。而下呼吸道病毒感染可以引起哮喘的急性发作已得到证实,提示慢性肺炎衣原体感染可能作为一个辅助因子，使易感者更易受到病毒或过敏原的刺激，从而导致哮喘的发作。

　　四、抗肺炎衣原体治疗对哮喘的影响

　　目前，主要应用四环素、红霉素治疗肺炎衣原体感染，另外多西环素、阿齐霉素、甲基红霉素、氟喹诺酮类抗生素对肺炎衣原体感染也是有效的。有关资料表明，对证实有肺炎衣原体感染的哮喘患者进行抗肺炎衣原体治疗可取得完全缓解或明显好转。但患者可因肺炎衣原体的重复感染而再次哮喘发作。对于用糖皮质激素难以控制症状的哮喘患者要注意有无合并肺炎衣原体感染的可能，且应适当延长抗肺炎衣原体治疗的时间。Emre等^［6］对12例证实有肺炎衣原体感染的哮喘患儿进行抗肺炎衣原体治疗后，4例轻型患儿全部缓解，3例中度的患儿有2例症状缓解，而5例重型患儿仅有3例症状缓解，提示患儿对抗肺炎衣原体感染治疗的反应与哮喘的严重程度相关，轻、中度的哮喘患儿经抗肺炎衣原体治疗可以改善哮喘的自然病程；抗肺炎衣原体感染的治疗对重症患儿疗效不显可能是因为重症哮喘的发作还与内源性和环境因素有关。在进行抗肺炎衣原体治疗时，药物的选择、疗程的确定以及疗效的判断还没有统一的标准。

　　哮喘和肺炎衣原体感染密切相关已得到公认，但二者的确切关系目前尚不十分清楚。肺炎衣原体感染是作为哮喘发作的启动因子还是促发因子，肺炎衣原体特异性IgG₄抗体是否参与哮喘的变态反应，以及肺炎衣原体感染参与哮喘炎症反应的具体机制等，都需要进一步的研究。

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收稿：1999-04-19　　修回：1999-07-15