细胞凋亡与老年缺血性心脏病

　　国外医学2000年第21卷第2期

王成章　陈兴

　　摘　要：本文概述了血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞凋亡在基础和心血管领域的研究现状，以及细胞凋亡理论与老年缺血性心脏病之间关系，进一步揭示不同类型老年缺血性心脏病的发病机理，并为寻求新的诊断和治疗方法提供新思路。

　　关键词：细胞凋亡；缺血性心脏病

　　@@细胞凋亡是一种不同于细胞坏死的生理死亡过程。在机体生命活动过程中调控着细胞增殖与更新间的平衡，维持组织器官正常生理功能及细胞数量的相对稳定。细胞凋亡的异常是多种疾病产生的重要原因之一，在动脉粥样硬化中的细胞凋亡以血管平滑肌细胞和巨噬细胞为主[1]，血管壁中膜层的平滑肌细胞过增殖与凋亡影响粥样斑块区域血管的重建，导致动脉粥样硬化的形成。近年来动脉粥样硬化中细胞凋亡研究为缺血性心脏病的防治提供了一个新的研究方向。

　　1细胞凋亡的形态特征和发生机制细胞主动死亡即细胞凋亡。Kerr等1972年通过对不同类型的细胞死亡比较，首先提出，在缺血或中毒时细胞除可发生坏死外，还有一种特殊的死亡过程即凋亡。首先表现为细胞变小、变圆、皱缩，然后细胞膜将胞浆和断裂的染色质分割并包围成致密的微粒，称凋亡小体，最后被周围细胞吞噬在溶酶体内降解。其主要生比特征是核小体间核糖核酸的断裂，细胞发生凋亡时，细胞内Ca-'*、Mg2·浓度明显增高，激活细胞内核酸内切酶，将染色体DNAl80-200bp倍数切断，故凋亡细胞的DNA电泳呈连续的条带，Ca2浓度升高激活蛋白激酶使细胞骨架断裂，细胞浆蛋白交叉联合，促使凋亡发生[2]，细胞凋亡具有复杂的分子调控机制，目前已知C-mye、bcl-2与p53等癌基因和fas基因对调控细胞凋亡有重要作用。这类基因产物间的相互作用可以调控细胞死亡的第二类基因的活性，其表达产物半胱氨酸蛋白酶是一种细胞介素-1β转接酶，可引起不可逆的蛋白质降解和细胞解体。动脉壁中的细胞凋亡可通过特殊细胞的细胞因子结合到细胞表面的受体来调控，可见细胞凋亡是受一系列基因及其表达的有序调控，而且基因间还存在正负调节和相互作用。

　　2细胞凋亡与心肌缺血细胞凋亡致病的方式各异，对无再生能力的成熟心肌细胞发病主要取决于凋亡破坏的方式与范围；对有再生能力的平滑肌和内皮细胞取决于细胞增殖的平衡。事实表明血管内皮细胞凋亡具有促凝作用，能促发和加重动脉粥样硬化病变。Bennett等[3]研究发现正常冠脉细胞在撤除血浆生长因子后发生凋亡，而动脉硬化斑块中的平滑肌细胞(SMC)即使在高血清状态下也发生凋亡，去除血清后则加剧凋亡发生，说明血清生长因子缺乏只是动脉粥样硬化斑块中SMC凋亡的部分原因，胰岛素样生长因子和血小板源生长因子具有强烈促血管平滑肌细胞生存作用。Bcl-2可防止细胞凋亡，提示血浆细胞因子和特异基因产物能调控血管平滑肌细胞的增殖与凋亡，并影响粥样斑块区域血管的构建，导致动脉粥样硬化的形成[4]。Tanaka等发现，体外培养的大鼠心肌细胞在缺氧12h后可出现DNA降解片段，心肌Fas、Mrna上调2倍，推测心肌细胞缺血坏死与Fas抗原参与的细胞凋亡有关。并发现心肌细胞缺氧12h后肌细胞便有细胞凋亡的发生，而成纤维细胞在缺氧72h后不发生凋亡，还发生增殖。限制心肌缺血坏死最有效的方法是尽快恢复血流的再灌注，但较长时间缺血的心肌再灌注本身亦可导致心肌组织的严重损伤，即再灌注损伤，其发生过程中亦可能存在凋亡机制的参与。

　　3细胞凋亡与急性心肌梗死(Aml)近来研究证实AMI的梗死区及其周边区有细胞凋亡发生。Kaistara等[6]研究认为细胞凋亡是AMI时心肌损饬的主要形式，而细胞坏死是随后发生的。AMI中细胞凋亡的机制还不十分清楚，Suzuki等m研究发现冠状动脉结扎5h，梗死区心肌细胞即呈现脱氧核苷酸转移酶介导的duTP生物素断端标记阳性染色，2-3d渗入梗死区的巨噬细胞呈现阳性染色、出现DNA断裂，而且与诱导型一氧化氮合成酶活性增高相一致。抑制一氧化氮合成酶可明显增加局部血流和改善左室功能，故推测一氧化氮合成酶生成增多可能是心肌细胞和巨噬细胞凋亡的机制。AMI中细胞凋亡伴有bcl-2表达降低而Bax表达增加，认为心室机械负荷可能影响此二基因对存活心肌细胞的调节m。动物试验发现AMI心肌细胞中Fas蛋白表达增加131倍[6],提示心肌细胞缺血坏死与Fas介导的细胞凋亡有关。以上实验均证明凋亡是AMI心肌细胞死亡的重要形式，而细胞凋亡的发生可能与抗细胞凋亡基因与促凋亡基因表达失衡有关。

　　4细胞凋亡与心律失常窦房结、房室结及传导组织细胞的胚胎发育及出生后数周的发育过程中均有细胞凋亡发生。细胞凋亡过度、不足或延迟均可导致心律失常。Jame[9]电镜观察反复发作室性心律失常伴晕厥的长Q-T综合征患者切除的窦房结，发现有典型细胞凋亡。认为其心律失常反复发作可能与细胞凋亡反复发生有关，在窦房结内有局限性、非炎症性退变，电镜证实存在凋亡现象。房室结的胚胎样组织的不完全凋亡可引起心肌细胞额外激动而形成室性心律失常，其周边的连络环凋亡不足可导致折返旁路的形成，进而造成折返性心动过速或w·P·W综合征发生。窦房结或窦房交界区细胞凋亡过度则会导致病窦综合征；希氏束发育过程中过度凋亡以及细胞外基质和成纤维细胞的增生可发生传导阻滞。因此，细胞凋亡失衡可能是某些心律失常的发病基础。

　　5细胞凋亡与心力衰竭心力衰竭时心脏负荷增加，心肌细胞减少，心脏扩张,心肌细胞钙超载和细胞氧自由基产生增多，诱导心肌细胞凋亡。老年慢性心衰，营养不良，导致体内某些营养因子减少，也可促发心肌细胞凋亡。近来认为心肌细胞凋亡尚参与心衰的心肌重构。

　　总之，细胞凋亡理论为老年缺血性心脏病的发病机制和治疗，在分子生物学方面提出新的观点，随着对细胞凋亡研究不断深入，充分认识细胞凋亡现象及其发生机制对老年缺血性心脏病寻求新的诊断和治疗方法可提供重要的途径。

　　作者单位：王成章（解放军白求恩国际和平医院(050082)）

　　陈兴（解放军白求恩国际和平医院(050082)）

　　参考文献：

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　　［3］Bennett MR, Evan GI, Sehwarts SM. Apoptosis of human vaseular smooth muscle cells derived from normal vessels and coronary atherosclerotic plaques.J clin Invest,1995;95:2266～2274

　　［4］lsner JM, Kearney M, Bortman S et aLApeptosis in human ath erosalerosis and restinasis. Cireulafion, 1995;91:2703～2711

　　［5］Tanaka M, Ito H, Adanhi S et al Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat eardiomyocytes. circ Res.1994;75:426～431

　　［6］Kaistura J, Cheng W, Reiss K et al. Apoptofic and necrotic myocyte cell, deaths are independent contrituting variables of infarct size in rats. Lab lnvest,1996;74:86～107

　　［7］Suzuki H, Wildhirt SM, Dudek RR et aL Induction of apoptosls in myocardial infamtion and its possible relationship to nitric oxide synthase in macrophages. Tissue Cell, I998;28:89～97

　　［8］Cheng W, Kajstura J, Nitrabara JA et al. Prograntrned myocyte cell death affects the viable myocardium after infarction in rats. Exp Cell res,1996;2.26:316～327

　　［9］James TN. Normal and abnormal consequences of apoplosis in the human heart. Fnam postnatal moq)hogenesis to paroxysmal arrhythmias. circulation,1994;90:556～573