氧化酚砷诱导急性早幼粒细胞性白血病细胞凋亡的研究
癌症 1999年第2期第18卷 快速报道
作者：孙岳平 陈国强 蔡循 黄莺 沈水源 贾培敏 沈玉雷 余韵 陈赛娟 王振义 陈竺
单位：陈国强 蔡循 贾培敏 沈玉雷 余韵 王振义 陈竺（上海第二医科大学附属瑞金医院，上海血液学研究所(上海，200025)）；孙岳平 陈国强 黄莺 沈水源 陈赛娟（上海第二医科大学生物学教研室(上海，200025)）
关键词：氧化酚砷；细胞凋亡；急性早幼粒细胞性白血病
中图号：R735.7；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000－467X(1999)02－0113－03
迄今为止，手术切除和肝移植仍是肝癌治疗中最彻底的方法。但是，由于肿瘤部位、大小、肝脏储备功能及病人全身情况等的限制，能采用此两种根治方法的病人仍是少数，为此，许多姑息性治疗方法如经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)、瘤内酒精注射、微波固化、冷冻治疗、门静脉栓塞等在治疗肝细胞癌(HCC)中仍有一定的地位。在众多的姑息性治疗方法中，TACE最为重要和常用。在临床实践中，TACE已作为治疗HCC，尤其是不能切除的HCC的重要手段。但如何正确运用TACE及其在HCC治疗中的价值，近年来却有不少的争议。作者结合中山医科大学附一院和肿瘤医院的经验，对如何合理运用TACE进行讨论。
1 TACE的方法与标准化
虽然在临床上应用TACE已超过二十年，但迄今为止，TACE的方案在几乎每个环节上都仍难有统一标准，如栓塞剂的种类、碘油的使用、化疗药物的应用、TACE的次数和间隔等各方面均存在不同意见，即使前瞻性随机对照研究的结果也莫衷一是[1，2]。总的来说，目前最常见的组合为化疗药物＋碘油＋明胶海绵颗粒。其治疗作用主要在于：(1)正常肝组织门静脉血供占75％，肝动脉仅占25％，而肝癌的血供则90％来源于肝动脉。栓塞肝动脉可导致肿瘤组织大量坏死，而对正常肝组织损伤较轻。(2)碘油可选择性滞留在瘤内数周甚至数月，一方面有栓塞瘤内末梢血管的作用，另一方面与化疗药物混合后可延长药物与肿瘤细胞的接触时间，增强药物效果。(3)经肝动脉途径注入化疗药物并阻断肿瘤的血供，使药物集中在瘤内，增强了杀瘤效果。栓塞剂和碘油对肿瘤血管的阻塞作用为大多数学者肯定，但对化疗的作用则仍有一定的争议。常用的化疗药物有5FU，MMC，ADM或EADM，顺铂。其中碘油＋顺铂的抗肝癌效应较强，但对肝脏的损害也较大[3]。相比之下，卡铂在保留其抗肿瘤效应的同时，副作用有所减轻[4]。这些化疗药物均为水溶性，与碘油的混合不稳定，不能充分发挥与碘油的协同作用。脂溶性的化疗药如SMANCS可望解决这个问题，但效果有待进一步证实[5]。但由于肝癌组织存在多耐药基因的表达和p53功能的异常[6]，化疗药物在TACE中的作用有限。
2 TACE对肿瘤与肝脏、机体的双向作用
TACE在引起肝癌大面积坏死、肿瘤体积缩小方面的疗效已得到充分的肯定。我们对117例术前曾接受TACE的切除标本的大体病理观察，坏死占90％以上为31例(26.5％)，50％～90％为54例(46.2％)[7]。Higuchi[8]报告的84例中完全坏死达29例(34.5％)，50％～90％为43例(51.2％)。二期切除标本与术前影像学检查比较，肿瘤体积明显缩小(50％)的占61％～81％[9～11]。而对无法切除病例，肿瘤明显缩小率一般也在50％以上[12]。但应指出，大体病理观察到的完全坏死并不等于显微镜下的完全坏死(显微镜下无存活肿瘤细胞)。根据我们二期切除标本的组织学检查，肿瘤完全坏死率不足5％[7]。能进行二期切除的肿瘤多属于对TACE治疗反应较好的病例，可以推测，对于不能二期切除的肿瘤完全坏死的比例会更低。存活的肿瘤细胞主要位于肿瘤的周边部，即包膜内外两侧。原因主要与门静脉参与肿瘤周边部的血供和栓塞后侧支循环形成有关，这是现阶段各种TACE方案在技术上都无法解决的。因此，除少数包膜完整的小肝癌，TACE对肝癌只能起姑息治疗作用。
TACE造成的肝脏损害已引起了大家的注意。虽然在治疗中碘油和化疗药物大部分选择进入肿瘤组织，但仍有部分不可避免地进入无瘤肝组织，对肝脏造成损害。多次的TACE还可引起进行性的肝脏萎缩[13]。但由于目前尚无真正反映肝储备功能的敏感指标，而病人TACE后肝功能逐渐变差也往往归咎于病人本身肝硬化的进展，因此，TACE对肝脏的损害往往被掩盖。此外，TACE还可导致栓塞后综合征、异位栓塞、肝脓肿、胆管坏死、诱发上消化道出血等并发症。
3 TACE治疗不可切除肝癌的效果
如上所述，TACE在引起肿瘤坏死的同时也对肝脏造成一定的损害，衡量其治疗价值最终取决于它是否能够延长病人的生存。根据近年的大组资料显示，TACE治疗不能切除肝癌的1年、3年和5年生存率分别为77％～80％，35％～46％，15％～23％[14，15]。由此判断，TACE有一定的治疗价值。但结果均来自回顾性研究，不能排除病例选择造成的偏差。要准确地评价TACE的治疗价值，必须依靠根据肿瘤情况以及肝硬化程度仔细分组作前瞻性随机对照研究。近年来陆续出现了一些TACE治疗对不可切除肝癌的随机对照研究，为我们更清楚地了解TACE的治疗价值提供了较为可靠的证据(表1)。表中的三组病例均将肿瘤和肝硬化各方面的因素进行较为严格的分层对照，结果显示与一般的保守治疗相比，TACE在引起肿瘤坏死和体积缩小方面有明显优势的同时并不能提高不可切除肝癌病人的生存率，据此部分学者开始对TACE持否定态度。
表1 近年的4个前瞻性随机对照研究比较
| 作者 |
治疗方案 |
例数 |
生存率 |
P值 |
| Pelletier等[2] |
阿霉素＋明胶海绵颗粒 |
21 |
24* |
|
| |
保守治疗 |
21 |
31* |
NS |
| 法国协作组[16] |
顺铂＋碘油＋明胶海绵颗粒 |
50 |
62* |
|
| |
保守治疗 |
46 |
43.5* |
NS |
| Bruix等[12] |
明胶海绵＋钢丝圈 |
40 |
13＃ |
|
| |
保守治疗 |
40 |
27＃ |
NS |
*1年生存率 ＃4年生存率
我们认为肝癌多变的生物学行为(不同病人及不同时期均存在的生物学差异)和目前准确评价肝储备功能的困难，决定了在随机分组上很难做到真正的平衡。而治疗方案的多样化也增加了评价的难度。再者这些随机对照研究均来自西方国家，不能排除东西方HCC的生物学特性的差异。所以也不宜因此断然否定TACE在不能切除肝癌中的治疗价值。但从上述研究应当清楚的看到，TACE对肝脏的损害不容忽视。不予以足够的重视效果可能会适得其反，反而缩短病人的生存。
要得到更大宗的随机对照研究并不容易，尤其在东方国家TACE被普遍作为不能切除肝癌的有效手段，设立对照组将十分困难。因此，在相当长时间内争议仍然存在。我们认为目前对于大部分不可切除的肝癌TACE仍然是不可替代的。但在选择病例时应首先排除有严重禁忌症的病人，如严重的腹水、黄疸、严重门脉高压、全身情况较差等。严格掌握适应证，仔细地权衡病人各方面的因素，尤其是肝功能状态，做到扬长避短，才能使病人真正受益。
另外，我们认为必须严格掌握的是如何正确划分HCC的“不可切除”。由于当前评价HCC“不可切除”无确切的客观指标，主观性相当大。现在有不少医院将一些可切除的HCC误认为不可切除，先做TACE，延误了病人的治疗时间。我们最近对11例不可切除性HCC接受了TACE的病人作回顾性分析，复习在当地医院就诊的资料，包括肿瘤大小、部位、肝功能及全身状况，可以明确判断肿瘤是可切除的。但在当地医院作了TACE，2～14月后才转来我院，病人已发生肝内外转移，失去切除根治的机会。
4 TACE后二期切除问题
二期切除问题包括两方面的概念：(1)对原来不可切除肝癌TACE后二期切除问题。(2)可切除肝癌术前辅助性TACE。
TACE后瘤体缩小，部分原来不能切除的肿瘤可转变为可以切除。施行二期切除，使不完全坏死的肿瘤得以清除，只要掌握好适应证，理论上可进一步提高疗效。因为不可切除的标准不同，各家报告的生存率差异较大。同样，不可切除者转变为可切除者的确切比例也很难估计，据我们的经验仅在10％左右。关于二期切除时机的掌握问题，目前尚无统一意见。一般认为经1～3次TACE后肿瘤缩小25％～50％后较适合行二期手术。手术距末次TACE的时间一般在1～3个月。此时炎症已基本消退，手术出血及术后并发证等与一期手术无显著差别。而短于1个月因肝十二指肠韧带炎症和新生的侧支血管会使出血增多，增加手术的困难[9]。但对此应具体问题具体分析，尤其对肿瘤的缩小程度，只要判断肿瘤可安全切除，应尽早手术而不必等待肿瘤进一步缩小。
因为肝癌切除术后肝内复发率高达60％～75％，为减少复发，不少学者提倡对可切除肝癌术前行辅助性TACE。其目的除了减少肝内复发，还可使肿瘤缩小易于切除，同时碘油对肿瘤的选择性聚集可显示一些其他方法难以发现的微小病灶。但据近几年的前瞻性的随机对照研究和回顾性病例分组对照研究，辅助性TACE并不能延长病人的生存，也不能降低肿瘤的复发，甚至使肝外转移的发生率升高[9，17～19]。可能的原因有：(1)辅助性TACE延误了手术时机，TACE后要等1～3个月，待肝功能恢复和炎症消退才能行二期手术，肿瘤发生播散的机会可能增加。(2)TACE后残存的肿瘤可能更富侵袭性。我们发现TACE后残存的肿瘤细胞PCNA指数显著高于无TACE组[7]，提示TACE后残留的肿瘤细胞增殖更快，恶性程度更高。原因可能与肝癌细胞的多样性有关。TACE也许主要杀灭分化较好的细胞，而剩下分化较差的细胞因失去制衡而更富侵袭性。再者辅助性TACE也增加了切除的难度。而在我国不少病人往往因为各种原因不能得到准确的病情判断和严密随访，不少医生(外科和介入放射科医生)对TACE的姑息性缺乏足够的认识，有滥用TACE的情况，对所有HCC病人不加选择一律先行TACE，从而使部分病人错过手术时机使可切除变为不可切除，失去根治机会。因此，我们认为可切除的肝癌不要在术前做TACE，而应当争取作一期切除。
5 肝移植术前辅助性TACE
供体缺乏和术后复发(5年复发率可达41％)是肝移植治疗HCC面临的两个难题。术前辅助性TACE有助于解决上述难题。TACE一方面可抑制肿瘤的进展，延长HCC病人的等候时间，另一方面可降低术后复发的发生率，尤其对＞3cm的肿瘤，术前TACE后5年无瘤生存率可与＜3cm者媲美[9]。但也要注意术前TACE会增加移植术后血管病发展的发生。我院目前共行原位肝移植23例，有4例术前曾作TACE，当中即有1例术后因腹腔动脉内膜剥离出现肝动脉血栓形成。
6 小结
对于不能切除的肝癌的治疗，TACE的作用目前仍然不可替代。但我们应当充分认识它是一把双刃剑，在引起肿瘤坏死的同时也对肝脏和机体造成一定的损害。因此，要严格掌握治疗的适应证，切不可滥用，少部分不可切除性HCC，可在TACE后行二期切除。对可切除的肝癌应立足于一期切除，不宜行辅助性TACE，以免延误手术时机。对等待供体进行肝移植的HCC病人术前TACE可延长等待时间，减少肿瘤复发。
参考文献
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