冠心病: 降低需氧量和抑制血栓形成

德国临床用药 2000年第3期第3卷 药物治疗篇

Koronare Herzkrankheit

　　Sauerstoffβedarf senken und Thromβusβildung verhindern

　　冠心病有各种表现形式。其起因是由于脂质沉积，冠脉发生动脉硬化性病变。如果冠脉中动脉硬化斑块破裂，受损伤的内皮细胞就释出向化活性物；这种物质促使血小板迁移，触发凝血级联作用，其结果是血小板聚集和血栓形成。

　　在药理学上，该发病机理可在各个方面受到影响。

　　稳定型和不稳定型心绞痛

　　冠心病有各种表现形式。

　　冠心病药物治疗的目的是避免心绞痛发作，增强机体工作能力和延长寿命。

　　冠心病药物治疗有两大支柱：

　　■抑制冠状动脉血栓形成；

　　■降低前、后负荷，从而满足心肌需氧量。

　　目前有三类药物，以不同的作用机理抑制血小板聚集，从而抑制血栓的形成：环氧合酶抑制剂、噻吩并吡啶类和Antiintegrine（糖蛋白IIβ/IIIa抑制剂）。

　　有机硝酸盐、钙拮抗剂和β受体阻滞剂对心肌需氧产生有利影响，从而促进冠脉血流。治疗冠心病的一个重要原则是通过降低前、后负荷，满足心肌对氧的需求。

　　环氧合酶抑制剂

　　阿司匹林使血小板内的环氧合酶1（COX-1）活性中心可逆的乙酰化，从而抑制由花生四烯酸形成凝血口恶烷A2的过程。凝血口恶烷A2的形成，使血小板活化，导致血栓形成。但是，凝血口恶烷只是多种凝血激活物中的一种，因而阿司匹林不能完全抑制血小板的聚集。尽管如此，由于阿司匹林治疗费用少，而且100mg／日的剂量耐受性相当好（极罕见胃粘膜刺激），依然为人们所乐用。

　　噻吩并吡啶类

　　除了凝血口恶烷，还有其它血小板激活物，如胶原蛋白、肾上腺素、血栓素和二磷酸腺苷（ADP）。噻氯匹定和新活性物氯吡格雷（Clopidogrel）通过阻断血小板ADP受体，抑制血小板聚集。与阿司匹林一样，上述两药也不能完全抑制血小板的聚集。

　　噻吩并吡啶类与环氧合酶抑制剂一样，无刺激胃的副作用，但是使几例发生腹泻。因此，应对病人逐个确定疗法。使用噻氯匹定，罕见发生中性白细胞减少的副作用。对于疑似病例，宁可使用新药氯吡格雷。

　　Antiintegrine

　　在凝血过程中，通过血小板表面上的膜稳定性糖蛋白的介导，血小板细胞在受伤血管壁上粘着、聚集以及与其它血细胞发生相互作用。血管破裂的结果是血小板沉积在内皮细胞的粘着分子上。糖蛋白II/IIIa受体复合物对形成的血小板聚集起重要作用。可溶性血纤维蛋白原通过该活化复合体而被结合，血小板通过血纤维蛋白原化合物的形成而聚集，导致血栓形成。

　　糖蛋白IIβ/IIIa抑制剂与该受体复合体结合，从而抑制血小板的聚集。这类药有两种：一种是Fiβan类（入Siβrafiβan、Tirofiβan、Xemilofiβan），另一种是单克隆抗体Aβciximaβ（ReoPro^®）。Fiβan类与一种受体亚单位结合，而抗体碎片与两种受体亚单位结合。糖蛋白IIβ/IIIa抑制剂的作用，强于环氧合酶抑制剂和噻吩并吡啶类，因为它完全抑制血小板的聚集，故最宜用于不稳定型心胶痛的急救治疗。在临床研究中，Siβrafiβan口服生物利用度极低（约30%），与静脉内给药相比，疗效较差。

　　有机硝酸盐

　　在生理学上，一氧化氮（NO）是信使物，它从内皮细胞释放，通过激活鸟苷酸环化酶而使cGMP的形成增加，从而导致平滑肌细胞松弛和血管扩张。给予有机硝酸盐，可人为地升高NO浓度，改善氧的供需平衡，使前、后负荷下降。建议间歇使用三硝酸甘油，以避免产生对硝酸盐的耐受性和依赖性。

　　心绞痛发作，似乎多在早上和中午发生，因而有机硝酸盐宜在这时给药。

　　钙拮抗剂

　　钙拮抗剂阻断钙离子流入平滑肌细胞，从而引起动脉血管扩张。由于后负荷减轻，心肌需氧量减少。此外，钙拮抗剂抑制冠脉痉挛的发生。钙拮抗剂分为二氢吡啶类（如硝苯地平）、苯并硫氮杂 类（地尔硫 ）和苯基烷胺（维拉帕米）。二氢吡啶类用于防治心绞痛发作。对硝苯地平的抗心绞痛作用，目前尚有争议。1995年公布的所谓Furβerg研究指出，硝苯地平非缓释剂使死亡率稍微升高，因而德国药品和医疗用品研究所限制审批这种剂型。

　　苯并硫氮杂 类和苯基烷胺具有相似的作用特点，用于预防心绞痛发作和抗心律失常。

　　β受体阻滞剂

　　β受体阻滞剂保护心脏不受交感神经的影响，使心率减慢和舒张期血流量增加。其结果是需氧量减少。从众多的β受体阻滞剂中，为每个病人选择对其可能存在的并发症有利的药物。β受体阻滞剂用于预防心绞痛发作。使用时应考虑到，交感神经受抑制，会导致心脏泵功能下降。如果使用无心选择性β受体阻滞剂，由于有血管扩张作用的β₂受体可能受抑制，血管痉挛的危险会升高。因此，β受体阻滞剂不宜单独用于冠脉痉挛性心绞痛。

　　预防措施

　　某些临床特征，使冠心病危险升高。这些临床特征是男性、遗传素质、吸烟、高血压和高脂血症。

　　多项研究证实，心血管事件和高脂血症明显相关。预防性使用他汀类药（如Fluvastatin、Atorvastatin），可降低心绞痛发作或心肌梗塞危险。

　　对植物药预防冠心病尚不能作出最终评价，因为诸如银杏、燕麦麸皮或大蒜提取物制剂的预防用药，尚无可靠的临床研究。仅有定时服用大蒜制剂的有利研究结果：明显降低胆固醇水平，抑制血小板功能。

　　资料来源

　　Prof. Dr. Thomas Hohlfeld, Düsseldorf; Fortβildungsveranstaltung der Apothekerkammer Nordrhein, Düsseldorf, 19. Oktoβer 1999.

　　Dr. Katja Herzhoff, Wassenβerg

　　This article is puβlished with authorization from Deutsche Apotheker Zeitung Vo1.140 No.5 (2000).